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Déficit immunitaire

Généralités

Il faut distinguer parmi les déficits immunitaires

Les déficits immunitaires primitifs, rares, d’une fréquence de 1/5000 naissances souvent symptomatiques dès la naissance ou l’enfance, mais parfois d’expression plus tardive surtout dans les déficits humoraux. On y distingue :

Les déficits combinés
Les déficits syndromiques (Wiskott Aldrich, ataxie télangiectasie, Di George, Hyper IgE…)
Les déficits humoraux (agammaglobulinémie de Bruton, DICV, déficit en IgA ou sous classes d’IgG…)
Les maladies de l’homéostasie du système immunitaire
Les déficits de la phagocytose (neutropénie congénitale)
Les déficits de l’immunité innée
Les maladies auto inflammatoire (fièvre méditerranéenne)
Les déficits en complément
Les péhonocopies de déficit (angiooedèmes acquis)

Les déficits immunitaires secondaires acquis

Les situations facteurs de risque de baisse de l’immunité : dénutrition, maladie chroniques, diabète, grossesse, vieillissement, alcoolisme…

Plusieurs situations peuvent faire évoquer et rechercher un déficit immunitaire

Des antécédents familiaux et la consanguinité

Des antécédents personnels comme des pathologies tumorales (hémopathies, thymome), auto immune (cytopénies, lupus…), des manifestations de lymphoprolifération (adénopathie, splénomégalie…)

Des infections récurrentes ou de présentation atypique, chronique, anormalement sévère, ou opportunistes. Cependant toutes les infections récurrentes ne sont pas dues à un déficit de l’immunité mais parfois à un contexte favorisant (anatomique, mode de vie...). Certains germes sont en faveur de certains types de déficits.

Les déficits humoraux, les plus fréquents, sont révélés la plupart du temps par des infections à germes encapsulés (pneumocopque, Haemophilus influenzae, méningocoque).
Les déficits de l’immunité cellulaire par des infections à bactéries intracellulaires, des virus, des infections opportunistes parasitaire et fongique (toxoplasmose, pneumocystose).
Les déficits de la phagocytose par des infections à pyogènes et champignons type Aspergillus.
Les déficits en complément et l’asplénie par des infections invasives (méningite, septicémie), et par bactéries encapsulées.

Des anomalies biologiques comme des cytopénies, mais également la présence de corps de Joly en faveur d’un asplénisme.

Bilan d’orientation

La conduite à tenir en cas d’arguments pour un déficit immunitaire se décompose en plusieurs étapes. On élimine dans un premier temps une cause de déficit secondaire, situation la plus fréquente :

L’infection VIH
Certains traitements : corticoïdes, biothérapies, immunosuppresseurs, radiothérapie,
Certaines pathologies chroniques comme l’insuffisance rénale, le syndrome néphrotique, l’insuffisance hépatocellulaire, les entéropathies exsudatives, le diabète, certaines hémopathies (myélome, leucémie lymphoïde chronique), certains cancers solides, des maladies auto immunes (lupus systémique)

En l’absence d’étiologie secondaire on s’oriente à partir d’examens de première intention :

Une NFS avec frottis sanguin pouvant montrer une neutropénie, des corps de Joly, une anémie, une thrombopénie, une lymphopénie.
Un dosage pondéral des immunoglobulines
Dans certains cas des sérologies post infectieuses ou vaccinales avec des anticorps anti diphtérie, tétanos, pneumocoque.
Des examens d’imagerie : une radio thoracique peut mettre en évidence un thymome ou des adénopathies, le TDM thoracique peut également montrer des dilatations des bronches, et une échographie abdominale à la recherche d’un syndrome tumoral.

Suite à ces premières analyses, la présence d’une lymphopénie isolée, d’une hypogammaglobulinémie ou de sérologies négatives nécessite de poursuivre les explorations avec un phénotypage lymphocytaire T, B, NK.

Attention, devant une lymphopénie, il convient dans un premier temps d’éliminer une cause secondaire parmi lesquelles on peut retenir :

Les infections (virus, bactéries, mycobactéries)
L’hypercorticisme, certains médicaments, la radiothérapie
Le lupus érythémateux disséminé, le syndrome de Gougerot Sjögren
La sarcoïdose, certaines granulomatoses
L’insuffisance rénale chronique dialysée
Les lymphomes et certains cancers solides

Différentes situations peuvent être retrouvées sur le phénotypage lymphocytaire :

L’absence de lymphocytes T oriente vers un déficit immunitaire combiné sévère
L’absence de lymphocyte B oriente vers une agammaglobulinémie
La baisse des lymphocytes T oriente vers un déficit immunitaire combiné
La baisse des immunoglobulines avec lymphocytes normaux ou abaissés doit faire rechercher des déficits variés comme le déficit immunitaire commun variable, le syndrome hyper IgM ou des déficits en sous classes, explorés par un dosage pondéral des Ig voire des sous classes d’IgG et un phénotypage des lymphocytes B

Devant des infections sévères à bactéries encapsulées sans anomalies du phénotypage lymphocytaire, il faut évoquer d’autres déficits impliqués et adapter la stratégie diagnostique :

Une échographie abdominale et un frottis sanguin (corps de Jolly) peuvent orienter vers une asplénie
Une exploration du complément (CH50, C3, C4) pour rechercher un déficit en complément
Un dosage des sous classes d’IgG (1 à 4) pour rechercher un déficit en sous classe d’IgG

Devant des infections bactériennes et fongiques sévères systémiques et un phénotypage lymphocytaire normal d’autres hypothèses doivent être explorées par :

Un test à la DHR ou test à la NBT pour rechercher une granulomatose septique chronique
Une étude du chimiotactisme des PNN pour rechercher un défaut d’adhésion leucocytaire (LAD)
Un dosage des IgE orientant vers un syndrome de Buckley (hyper IgE)

Principaux déficits immunitaires primitifs

Les déficits primitifs humoraux

Les déficits humoraux correspondent à une baisse ou défaut de production d’immunoglobulines. Il s’agit du déficit le plus fréquent chez l’adulte. Les signes d’appels sont typiquement des infections répétées des voies aériennes supérieures. Il existe de nombreuses causes de déficits humoraux, soit une atteinte des lymphocytes B nécessaires à la production d’anticorps, soit des défauts isolés de production d’immunoglobulines.

L’hypogammaglobulinémie est souvent retrouvée sur une électrophorèse des protéines sériques. La marche à suivre devant une hypogammaglobulinémie (<5g/l) consiste à d’abord éliminer une cause secondaire :

Les infections (virus, parasite)
Les hémopathies et lymphoprolifération (myélome, lymphome, leucémie lymphoïde chronique)
La cryoglobulinémie responsable d’une fausse hypogammaglobulinémie par précipitation à froid mais normalisée à 37°
Les anomalies chromosomiques (trisomie 18 et 21, syndrome 18q-)
Certains contextes pathologiques : syndrome néphrotique, entéropathie exsudative, malnutrition, asplénie
Certaines médicaments : immunosuppresseurs (azathioprine, ciclosporine, corticoides, cyclophosphamide, imatimib, rituximab), la sulfasalazine, les anti épileptiques (carbamazépine, levetiracetam, oxcarbazepine, phénobarbital, valproate de sodium, phénytoïne), clonazépam, captopril, chlorpromazine

A noter qu’une hypo albuminémie associée permet d’orienter rapidement vers une fuite protéique (syndrome néphrotique, entéropathie exsudative, DRESS, brûlures) ou une dénutrition.

Lorsque les arguments cliniques orientent vers un déficit de l’immunité humoral, on peut débuter les explorations avec une NFS avec frottis, une électrophorèse des protides sériques complétée systématiquement par un dosage pondéral des Ig (IgG, IgA, IgM) et une protéinurie des 24h pour éliminer un syndrome néphrotique.

Au cas par cas, devant la suspicion d’hémopathie on peut proposer une immunofixation, ou la recherche de chaînes libres sériques. Des arguments cliniques comme un purpura, des arthralgies ou neuropathie périphérique peuvent faire rechercher une cryoglobulinémie.

Une imagerie thoraco abdominopelvienne peut donner des arguments pour un syndrome de Good (thymome et hypogammaglobulinémie), une hémopathie (syndrome tumoral) ou mettre en évidence des dilatations des bronches.

En l’absence d’éléments orientant vers une cause décrite ci dessus on poursuit les explorations en suspectant par argument de fréquence un déficit immunitaire commun variable (DICV). On réalise alors un phénotypage des lymphocytes (T, B, NK) par que l’on peut compléter par la suite par dosage des sous classes d’IgG, des sérologies post vaccinales ou infectieuses protéique (diphtérie, tétanos) et polysaccaridique (pneumocoque), et un test de prolifération des lymphocytes. Dans un troisième temps on réalisera un typage des sous classes de lymphocytes B afin de mettre en évidence une baisse des lymphocytes B switchées caractéristique du déficit immunitaire commun variable.

Le déficit immunitaire commun variable (DICV)

De mécanisme mixte (défaut des lymphocytes B et des lymphocytes T), il est le plus fréquent des déficits humoraux symptomatiques avec une prévalence proche de 1/25000. Il se révèle souvent à l’âge adulte autour de 20 ou 30 ans, bien que certains arguments peuvent être rétrospectivement retrouvés dans l’enfance. Les symptômes observés sont de 4 types :

Les infections avec une atteinte typique des voies aériennes supérieures et inférieures souvent à germes encapsulés, des diarrhées chroniques parfois à Giardia, Salmonelles ou Campylobacter mais possiblement non infectieuse par hyperplasie folliculaire lymphoïde.
L’auto immunité : les cytopénies sont les plus fréquentes mais on peut observer d’autres maladies auto immunes
La lymphoprolifération bénigne ou maligne marqué par un syndrome tumoral (adénopathie, splénomégalie)
La granulomatose, diagnostic différentiel d’une sarcoïdose (marquée à l’inverse par une hypergammaglobulinémie)

On peut retenir pour le diagnostic l’association de ces différents critères définissant le DICV :

Un argument clinique : susceptibilité aux infections, auto immunité, maladie granulomateuse, lymphoprolifération polyclonale primitive, déficit humoral familial
Une diminution des IgG et IgA
Une faible réponse vaccinale ou baisse des cellules B mémoires switchées
Un après de plus de 4 ans lors du diagnostic
Un phénotypage en lymphocytes T normal

Les autres déficits humoraux

Le déficit en IgA est plus fréquent, d’une prévalence proche de 1/700, mais la plupart du temps asymptomatique. Il peut se révéler par des maladies auto immunes associées, ou des infections à Giardia plus sévères qu’attendues. Il convient d’éliminer un déficit en sous classes ou un DICV associé.

L’agammaglobulinémie de Bruton est un défaut complet de production d’anticorps par anomalie de la différenciation des lymphocytes B. Elle est liée à l’X, ne touche donc que le garçon, et se révèle par diverses infections dans la première année après perte des IgG maternelles.

Le syndrome hyper IgM est caractérisé par un défaut de commutation isotypique avec excès d’IgM et défaut d’IgA et IgG sans anomalies des lymphocytes B. Deux mécanismes sont décrits : un déficit en CD40/CD40L (liaison du lymphocyte T au B pour commutation) ou anomalie de la protéine AID nécessaire à la commutation.

Traitement des déficits humoraux

La prise en charge est globale et comprend :

L’antibiothérapie adaptée, prescrite lors des épisodes infectieux.
La kinésithérapie respiratoire dans les cas de dilatations des bronches
La vaccination ; bien que moins efficace elle garde son utilité dans la plupart des cas. Sans oublier que les vaccins vivants atténués sont contre indiqués dans les déficits immunitaires
La substitution en immunoglobulines par voie sous cutanées ou intraveineuse est systématique en cas d’infections à répétition. Elle peut être réalisée à l’hôpital (indispensable pour la mise en route) ou à domicile.

Les déficits immunitaires combinés sévères (DICS)

Il s’agit de déficits mixtes : humoraux et cellulaires. Ils se déclarent la plupart du temps dans les premières semaines de vie ou très tôt dans l’enfance bien que de rares cas frustres peuvent être diagnostiqués à l’âge adulte. Ces déficits relèvent de mécanismes pathogéniques très variés :

Des anomalies du développements thymique : le syndrome de Di George en est l’illustration à retenir, il est la conséquence d’une anomalie de développement des 3e et 4e arcs branchiaux avec dysmorphie faciale, anomalie cardiaque, thymique, une atteinte des parathyroïdes (hypocalcémie néonatale), et une lymphopénie T. Des mutations de FOXN1 peuvent aussi entrainer l’absence de thymus
Des anomalies du métabolisme des précurseurs lymphocytaires : le déficit en adénosine désaminase (ADA) a une expression variable en fonction de l’importance du déficit, des signes neurologiques et des anomalies squelettiques peuvent être associés, on retrouve un déficit en lymphocytes B et T. Le déficit en purine nucléoside phophorylase (PNP) en est un autre exemple plus rare et présente des signes d’auto immunité associé.
Des anomalies de synthèse de TcR et BcR : il existe dans ce cas un défaut de maturation de lymphocytes B et T mais pas d’atteinte des NK, on peut citer le syndrome d’Omenn caractérisé par un syndrome tumoral avec adénopathies et hépato splénomégalie, des signes dermatologiques, et biologiquement une élévation des IgE. Il peut s’y associer des manifestations auto immunes.
Le syndrome de Wiskott Aldrich : cette maladie liée à l’X se caractérise par une baisse progressive des lymphocytes avec une prolifération T altérée responsable d’infections variées, des microplaquettes source d’hémorragies, de l’eczéma, et une forte incidence de maladies auto immunes et de lymphoproliférations malignes.
Des déficits de la réponse cytokinique

Les déficits de la phagocytose

Ces déficits peuvent être dus à une altération qualitative de la phagocytose, c’est l’exemple de la granulomatose septique chronique (GSC) caractérisée par des infections répétées sévères, d’une granulomatose souvent localisée au tube digestif responsable de sténoses intestinales, et de maladies auto immunes associées. La GSC implique une anomalie du complexe enzymatique NADPH, elle est dans 80% des cas liée à l’X, forme dans laquelle on note une association fréquente de lupus discoïde chez la mère. Un autre exemple de déficit qualitatif est celui altérant l’adhérence leucocytaire (LAD) dans ce contexte on retrouve souvent un retard à la chute du cordon ombilical chez le nouveau né.

L’autre atteinte de la phagocytose est quantitative dans le cas des neutropénies. Elles se traduisent par des infections cutanées et sous cutanées à BGN. On décrit des formes congénitales comme dans la maladie de Kostmann, ou le syndrome de Shwachman-Diamond-Bodian associant atteinte pancréatique et osseuse. Des neutropénies cycliques sont également décrites, avec des baisses récurrentes durant 3 à 6 jours tous les 21 jours.

Les déficits en complément

Le complément participe à l’immunité innée par lyse cellulaire grâce au complexe d’attaque membranaire mais également par stimulation des autres mécanismes de défense (opsonisation, co-activation lymphocytaire B). On l’explore de manière fonctionnelle par le CH50 (pouvoir hémolytique de la voie classique) et quantitative par le dosage de C3 et C4. La voie alterne s’explore de manière fonctionnelle par l’AP50 et quantitativement par dosage du composant D, H, I et properdine. Il existent 3 voies d’activation qui peuvent chacune être atteintes et responsables d’expression clinique propre :

L’atteinte de la voie classique (C2, C3, C4) peut se révéler par des infections à germes encapsulés responsables de pneumopathies, méningites et bactériémie. On retrouve également une forte association à des maladies auto immunes, dont le lupus systémique
L’atteinte de la voie alterne (facteur H, I et properdine) peut être responsable de syndrome hémolytique et urémique en cas d’atteinte du facteur H. Des méningites à méningocoque orientent vers un déficit en properdine.
Les déficits du complexe d’attaque membranaire se caractérisent aussi par des infections à Neisseria.
Les déficit en C1-inhibiteur est responsable d’angiooedème bradykinique, il peut être héréditaire (90%) ou acquis. Dans ce second cas il est associé à des hémopathies lymphoïdes ou gammapathies monoclonales.

Les autres déficits immunitaires

Le syndrome d’activation lympho-histiocytaire associe fièvre, syndrome tumoral (adénopathie et hépato-splénomégalie) ainsi qu’une hyperferritinémie et élévation des LDH, on observe durant ce syndrome une hémophagocytose au niveau médullaire mais également périphérique, le myélogramme est l’examen clé. Bien que majoritairement secondaire à d’autres contexte pathologiques chez l’adulte, il peut chez l’enfant être révélateur d’un déficit immunitaire primitif il faut alors rechercher plusieurs syndrome en cause comme le syndrome de Purtilo, la syndrome de Griscelli, la maladie de Chediak-Higashi ou la lymphohistiocytose familiale.

Des défauts de la régulation de la réponse immunitaire sont également décrits. Ils peuvent s’exprimer par la combinaison de manifestations auto inflammatoires, auto immunes, de lymphoproliférations et de syndromes d’activation macrophagique. On citera à titre d’exemple

Le syndrome APLS associant syndrome tumorale, cytopénies, hypergammaglobulinémie et lymphoprolifération

Le syndrome APECED marqué par des atteintes endocriniennes auto immunes associées à des atteintes cutanée, unguéale et dentaire. On y observe fréquemment des infections à Candida.
Le syndrome IPEX d’expression très précoce avant 2 ans et associant des symptômes divers dont un diabète de type , une entéropathie, des signes hématologiques et systémiques cutané, rénaux, et endocriniens.

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