• Devant un ictère, argumenter les principales hypothèses diagnostiques et justifier les examens complémentaires pertinents
• Diagnostiquer un ictère chez le nouveau-né, identifier les situations d'urgence et planifier leur prise en charge

ICTÈRE CHEZ L’ADULTE

Généralités

Ictère

• Coloration jaune cutanéo-muqueux par augmentation de la bilirubinémie
• Augmentation de la bilirubine libre : par défaut ou saturation des systèmes de conjugaison (Gilbert) / augmentation de la dégradation de l’hème (hémolyse)
• Augmentation de la bilirubine conjuguée : par défaut de sécrétion canaliculaire

• Cholestase intra-hépatique / cholestase extra-hépatique
• Exceptionnellement: déficit de transport de bilirubine dans hépatocytes dans la bile

Bilirubine

Produit de dégradation de l’hème (contenue dans les hématies) / dans la rate et moelle osseuse (système hématopoïétique) › bilirubine libre

Bilirubine libre (= non conjuguée)

• Bilirubine plasmatique liée à l’albumine (car hydrophobe, passe la barrière hémato-encéphalique › ictère nucléaire néonatal si infiltre les noyaux gris centraux)
• Ne passe pas la membrane basale glomérulaire (donc ne passe pas dans les urines) / transportée jusqu’aux hépatocytes

Bilirubine conjuguée

• Conjuguée dans hépatocytes par BUGT1 (bilirubine UDP glucuronyl transférase 1) avec l'acide glucuronique / puis sécrétion dans les canalicules biliaires et passe dans bile (= bilirubine conjuguée + acides biliaires)
• Transport actif, saturable, compétitif, sélectif / une partie excrétée + une partie pouvant refluer dans le plasma (hydrosoluble, non liée)
• Soluble = élimination digestive / colore les selles (urobilinogène) et urines (urobilinurie) / clairance de la bilirubine conjuguée = clairance de la créatinine

Valeurs normales

• Bilirubine totale 5 < N < 20 µM dont : libre < 15 µM / conjuguée < 5 µM
• En pratique : ictère visible lorsque bilirubinémie > 40 µM (muqueuses puis peau)

Cholestase

• Flux biliaire : transport actif de substances osmotiques = acides biliaires
• Cholestase : diminution du débit de la bile / transporteurs de bilirubine conjuguée et acides biliaires indépendants donc 2 formes de cholestase :
• 2 mécanismes possibles
• Biologie : augmentation de PAL et des GGT / fréquemment cytolyse associée
• Conséquence = accumulation des composants de la bile dans la circulation

• Cholestase ictérique : baisse de sécrétion des acides biliaires ET bilirubine conjuguée
• Cholestase anictérique : diminution de la sécrétion des acides biliaire isolée

• Cholestase extra-hépatique : obstacle sur les voies biliaires extra-hépatiques ++
• Cholestase intra-hépatique : dysfonction des hépatocytes +++ avec, ou arrêt production de bile/ obstacle voies biliaires intra-hépatiques/ destruction canalicules

• Bilirubine conjuguée, ictère avec urines foncées et selles décolorées
• Acides biliaires, prurit + urines mousseuses + malabsorption (vitamines A, D, E, K)
• Cholestérol, hypercholestérolémie + xanthomes (dépôts sous-cutanés)

Remarques

• Ictère ≠ cholestase / ictère à bilirubine mixte = ictère à bilirubine conjuguée
• Cholestase ≠ obstruction des voies biliaires / Ictère + prurit › cholestatique ++
• Ictère et couleur des urines

• Ictère cholestatique = urines foncées (et selles décolorées)
• Ictère non cholestatique = urines claires (et selles normales)

Étiologies

Ictère à bilirubine CONJUGUEE

Cholestase intra-hépatique = par insuffisance hépatocytaire

• Hépatites (virale / alcoolique / médicamenteuse / auto-immune)
• Cirrhose hépatique (alcoolique / virale / hémochromatose / Wilson...)
• Carcinome hépato-cellulaire / métastases hépatiques
• Autres : stéatose (alcoolique / NASH) / abcès hépatique / granulomatose...

Cholestase extra-hépatique = par obstruction des voies biliaires

• Lithiase de la voie biliaire principale ± angiocholite
• Compression extrinsèque: cancer de la tête du pancréas ++ / pseudo-kyste…
• Cholangiocarcinome / Cholangite sclérosante primitive

Anomalies primitive du transport canaliculaire des acides biliaires

Génétiques : syndrome de Rotor, maladie de Dubin-Johnson

Ictères à bilirubine LIBRE = non cholestatique

• Toute hémolyse chronique / dysérythropoïèse
• Maladie de Gilbert (déficit partiel en BUGT1) : fréquent (5 % de la pop)
• Maladie de Crigler-Najjar (déficit complet en BUGT1) : rare

Remarques : causes d’ictère chez un alcoolique

- Hépatite aiguë alcoolique / Pancréatite / Cirrhose / stéatose hépatique

Orientation diagnostique

EXAMEN CLINIQUE

Interrogatoire

• Terrain: atcd de cirrhose / hépatite / lithiase biliaire
• Prises: médicamenteuse (hépatotoxique) / alcool
• Anamnèse: voyage / phase pré-ictérique (syndrome pseudo-grippal)
• Signes fonctionnels

• Syndrome cholestatique: ictère / selles décolorées / urines foncées
• Signes associés: prurit / douleur abdominale / AEG / fièvre / hémorragie
• Ictère fluctuant (douleurs biliaires, fluctuantes avec début précis, < 12h, moment de décroissance précis) : pathologie lithiasique
• Ictère précédé de syndrome grippal : hépatite virale aiguë
• Ictère avec vésicule palpable: obstruction cholédocienne non lithiasique

Examen physique

• Prise des constantes: température / poids (amaigrissement)
• Examen abdominal
• Retentissement de la cholestase

• Palpation: rechercher hépatomégalie / masse (grosse vésicule)
• Toucher rectal: nodules de carcinose / méléna-rectorragies
• Signes associés à rechercher

• D'insuffisance hépato-cellulaire = angiomes stellaires / érythrose palmaire / faetor hepaticus…
• D'hypertension portale = circulation veineuse collatérale / splénomégalie / ascite

• Stéatorrhée (cf malabsorption par déficit en acides biliaires) / dénutrition ++ (pour toute cholestase prolongée)
• Carences en vitamines liposolubles

• Vitamine D = ostéomalacie / Vitamine K = trb de coagulation
• Vitamine E = neuromyélopathie / Vitamine A = hespéranopie

EXAMENS COMPLEMENTAIRES

Pour diagnostic positif

• Dosage de la bilirubinémie totale : HYPERBILIRUBINEMIE +++
• Dosage de la bilirubine conjuguée / libre
• BHC = syndrome de CHOLESTASE BIOLOGIQUE

• Si ictère cholestatique : [bilirubine conjuguée] augmentée
• Si ictère non cholestatique : [bilirubine libre] augmentée

• PAL > 4N+++ / Bilirubine totale > 40µM
• GGT (après PAL) / ASAT/ALAT: cytolyse variable selon l’étiologie

Si voies non dilatées : n’exclut pas cholestase extra-hépatique (fibrose, sténose incomplète)

Pour orientation étiologique: en 1ère intention

ECHOGRAPHIE ABDOMINALE

• Systématique / en 1ère intention / en urgence
• Affirme les diagnostic suivants :

• Lithiase biliaire : hyperéchogénicité avec cône d'ombre postérieur dans vésicule ou gros canaux biliaires / diagnostic différentiel : aérobilie (sur atcd de sphinctérotomie, anastomose bilio-digestive…)

Présence de lithiase ne suffit pas à affirmer qu'elle cause l'ictère

• Obstruction de voie biliaire principale ou de convergence des voies biliaires intra-hépatiques : dilatation en amont
• Obstacle sur la voie biliaire principale : canal hépatique commun › cholédoque non dilaté et vésicule normale / canal cholédoque › vésicule et canal hépatique commun dilatés / cancer du pancréas et pancréatite chronique : obstacle cholédocien et tête du pancréas augmentée de volume

• Recherche une dilatation des voies biliaires +++
• Recherche une pathologie hépatique : cirrhose, stéatose, tumeur, etc.

• Si dilatées = cholestase extra-hépatique
• Si non dilatées = cholestase intra-hépatique

Bilan biologique

• NFS: recherche anémie / hyperleucocytose / hyperéosinophilie / si ictère à bilirubine libre : frottis + haptoglobine (hémolyse) + réticulocytes
• Transaminases: si cytolyse importante: hépatite ou colique aiguë / si > 20N = ictère cytolytique : évoquer hépatite aiguë ++
• Hémostase: TP ± facteur V si abaissé (insuffisance hépatique, déficit en vit K)
• VS/CRP/ urée-créatinine / ionogramme sanguin / hémocultures si fièvre
• EPP : recherche d’un bloc bêta-gamma = hépatopathie / haptoglobine

Examens de 2nde intention: selon suspicion diagnostique

• TDM abdominale: si dilatation des voies biliaires avec obstacle non retrouvé
• Cholangio-IRM: discuter si cholestase extra-hépatique (lithiase de voie biliaire principale) / très bonne visualisation des voies biliaires et du pancréas / a quasiment remplacé la CPRE dans ses indications diagnostiques / permet diagnostic positif de cholangite sclérosante primitive et cholangio-carcinome
• Echo-endoscopie: pour étude de la voie biliaire principale et du pancréas ++ / invasif, coûteux / permet biopsies dirigées du pancréas ou d'adénopathies
• En cas de cholestase intra-hépatique
• CPRE (cholangio-pancréatographie rétrograde endoscopique)
• Cholangiographie percutanée trans-hépatique: sous anesthésie générale / risque d'hémopéritoine, bilio-péritoine, angiocholite / intérêt : réalisable si échec de CPRE, permet drainages, biopsies, extraction et lithotritie

• Par rapport à l'échographie : + sensible pour pathologies pancréatiques / moins sensible pour lithiase vésiculaire / meilleure caractérisation des lésions tissulaires susceptibles de comprimer ou envahir les voies biliaires

• Sérologies virales: hépatites A / B ± D si VHB+/ C (+ VIH/ EBV/ CMV)
• CST, ferritinémie / déficit alpha-1 antitrypsine
• Ac anti-ML et anti-LKM1: pour hépatites auto-immunes

• Endoscopie + contrôle radiologique / visualise voies biliaires & Wirsung
• Objectif thérapeutique car invasif (diagnostic via cholangio-IRM, etc.)
• Après opacification des voies biliaires sphinctérotomie endoscopique souvent (permet l'accès au cholédoque, passage d'anse pour retirer calcul, d'insérer prothèse biliaire) / permet biopsies des obstacles des canaux biliaires / limite : infaisable si dérivation digestive antérieure
• Indications : traitement de lithiase de voie biliaire principale / traitement des sténoses tumorales des voies biliaires (compression distale, envahissement par cholangiocarcinome)/ traitement des sténoses du Wirsung
• Complications : hémorragie sur sphinctéromie (méléna++, anémie) / pancréatite aiguë / perforation rétro-péritonéale / angiocholite ou cholécystite aiguë / complications de l'anesthésie / cholangiocarcinome à long terme ? (discuté)

Diagnostics différentiels

Mélanodermie (insuffisance surrénale) / Hypothyroïdie = aspect jaune cireux

Diagnostic Étiologique

Généralités

• Atteinte limitée de la voie biliaire principale › ictère possible / mais si atteinte des petits canaux, elle doit être diffuse pour causer un ictère
• Obstruction d'un seul canal hépatique ne suffit pas pour entraîner ictère (les 2 nécessaires)
• Douleur biliaire = mise en tension brutale des voies biliaires (migration lithiasique ++)
• Généralement dilatation harmonieuse en amont de l'obstacle, sauf : obstruction récente, voies biliaires ne pouvant se dilater (sclérose, parenchyme rigide : cirrhose…)
• Dilatation de la vésicule biliaire : obstacle cholédocien & vésicule saine › origine tumorale probable (cholangio-carcinome, cancer du pancréas)
• Ictère de mécanismes multiples
• Ictère et insuffisance hépatique

• Maladies à stade avancé ou grave : patient en réanimation / cirrhose avancée…
• Mécanismes : baisse de sécrétion canaliculaire de bilirubine conjuguée par syndrome inflammatoire / hyperhémolyse (transfusions...) / insuffisance hépatique / insuffisance rénale (si atteinte hépatique associée)

• Cirrhose : poussée de maladie causale ou phénomène intercurrent-complication (cancer, infection, toxique médicamenteux, hémorragie…)
• Stade terminal d'un cancer du foie : ictère au cours d'un cancer = compression de voies biliaires ou localisations multifocales avec insuffisance hépatique
• Insuffisance hépatique aiguë : greffe hépatique si facteur V < 50%

Cholestase par obstruction des voies biliaires

Obstruction de la voie biliaire principale

• Mécanisme d'ictère le + fréquent
• Cancer du pancréas
• Cancer de la voie biliaire principale : ictère nu (apyrétique, indolore)
• Angiocholite (+ fréquente septicémie associée)
• Envahissement ou compression de voie biliaire principale par métastases hépatiques (beaucoup + fréquent qu'infiltration hépatique tumorale qui donne plutôt une cholestase anictérique)
• Compression du canal hépatique commun : adénopathies / ulcère gastroduodénal / tumeur gastrique, duodénale
• Causes + rares : sténose post-opératoire des voies biliaires / compression de la voie biliaire principale par pancréatite chronique calcifiante ou adénopathies

• Tête du pancréas : ictère isolé (± douleurs épigastriques en barre : 30%) et altération de l'état général marquée

• Obstruction lithiasique (majorité) / non lithiasique : dilatation très prolongée de toute ou partie des voies biliaires
• Si sténose des voies biliaires : prothèse par voie endoscopique ou percutanée trans-hépatique : drainage des voies biliaires infectées en attente d'un traitement définitif

CHOLESTASE SANS OBSTACLE SUR GROS CANAUX

Atteinte isolée du transport canalicualire des acides biliaires ou de transporteurs d'autres constituants

Soit génétiques (très rare) soit acquises par inhibition du transport des AB par cytokines pro-inflammatoires (IL-2, IL-1, IL-6) : mécanisme retrouvée dans les hépatites aiguës, infections bactériennes sévères, inflammation systémique (lymphome) & en partie dans l'angiocholite (avec dilatation des voies biliaires à l'écho ≠ sepsis ou infections systémiques)

Si foie d’aspect normal à l’échographie

• Hépatites +++
• Cirrhose biliaire primitive (CBP)
• Autres:

• Virales
• Médicamenteuses
• Alcoolique aiguë
• autres signes d’intoxication alcoolique (érythrose, parotides, etc.)
• bilan biologique = GGT augmentées / ASAT > ALAT

• surtout hépatites aiguës (phase cholestatique)
• Arguments: notion de contage / ALAT augmentées, sérologies ++

• Interrogatoire / imputabilité intrinsèque-extrinsèque

• Maladie auto-immune : cholangite destructrice non suppurée affectant les canaux biliaires microscopiques / destruction progressive des voies biliaires intra-hépatiques
• Clinique
• Paraclinique
• Evolution
• Traitement : acide ursodésoxycholique (diminue la concentration des acides biliaires) / transplantation hépatique en curatif (cirrhose compliquée, bilirubine > 100µM)

• Femme +++ (90%) / âge mur (50 ans) / terrain auto-immun
• Comorbidités = syndrome sec (70%) / polyarthrite rhumatoïde (20%) / thyroïdite (20%)
• Prurit précédant l’ictère / ictère d’apparition tardive et continue
• Hypertension portale tardive / cirrhose et ses signes très tardivement
• Ictère = tardif, envisager transplantation hépatique à ce stade

• Bilan hépatique: augmentation isolée des PAL/GGT
• Bilan immuno: confirmation par Ac anti-mitochondries type M2
• Histologie par biopsie : 4 stades (4 = cirrhose), distribution hétérogène
• Imagerie (cholangiographie ou bili-IRM) = normale

• Cirrhose tardive / rechercher malabsorption, hypertension portale..
• Facteur pronostique majeure : taux bilirubine (mauvais si > 100µM)

• Foie cardiaque: dilatation des veines supra-hépatiques à l’échographie
• Grossesse : stéatose gravidique / cholestase gravidique / pré-éclampsie
• Granulomatoses: sarcoïdose, tuberculose, parasites, amylose…
• Hémochromatose, maladie de Wilson, cholestase para-septique...

Si foie anormal à l’échographie

• Cirrhose
• Tumeurs: métastase ou carcinome hépatocellulaire
• Abcès hépatique

• Traduit une insuffisance hépatique sévère
• Facteurs aggravants: hyper-hémolyse, infection bactérienne, toxique…

• Nodule: hypoéchogène (= petit) ou hyperéchogène (= gros)
• Hypervascularisation au doppler / rechercher thrombose porte

• à pyogènes / amibiase / kyste hydatique, etc.

Génétique (extrêmement rare)

• Tableaux cliniques :

• Cholestase infantile avec cirrhose ("cholestase intra-hépatique familiale progressive") : 3 types
• Episodes récidivants de cholestase spontanément régressive, imprévisible en nombre ou en durée, sans facteur déclenchant retrouvé ("cholestase récurrente bénigne")
• Cholestase gravidique (pratiquement jamais associée à ictère)

Autre mécanisme : atteinte isolée du transport canaliculaire de la bilirubine conjuguée

• 2 affections génétiques rarissimes et bénignes : Rotor / Dubin-Johnson

CHOLESTASE EXTRA-HEPATIQUE = dilatation des VB à l’échographie

Obstacle endo-luminal

• Lithiase de la voie biliaire principale +++: angiocholite à rechercher
• Parasitose: ascaridiose / douve
• Hémobilie: caillotage dans voie biliaire principale: ictère + hémorragie digestive

Obstacle pariétal

Cholangite sclérosante primitive

• Physiopathologie
• Clinique
• Paraclinique
• Évolution: cholangiocarcinome (10%)/ angiocholite/ cirrhose biliaire secondaire
• Diagnostic différentiel: chevauchement avec hépatite auto-immune = cholangite auto-immune : lésions morphologiques de cholangite + sérologie et histologie d'hépatite auto-immune › biopsie pour diagnostic

• Inflammation + fibrose des voies biliaires intra et extra-hépatiques
• Atteinte oblitérante de tout l’arbre biliaire (≠ cirrhose biliaire)

• Homme ++ (70%) / jeune (40 ans) (≠ CBP)
• Maladies associées = rectocolite hémorragique (75%) > Crohn (5%)
• Asymptomatique, diagnostic sur anomalies morpho/biologiques
• Prurit et ictère chronique ± douleur et fièvre (simule angiocholite)
• Ictère via : angiocholite / cholangio-carcinome / avancée de la maladie

• Bilan hépatique: cholestase chronique hausse de GGT-PAL + ictère secondairement ± cytolyse / immuno : FAN (50%), pANCA (80%)
• Cholangio-IRM (ou cholangiographie) = sténoses diffuses +++ alternant avec des dilatations focales / CPRE en 2e intention
• pas de vraie dilatation des voies biliaires car fibrose
• 4 stades (4 = cirrhose biliaire) / fibrose péri-canalaire concentrique = pathognomonique/ biopsie si doute diag, évaluation de la sévérité

Cancer primitif des voies biliaires = cholangiocarcinome

• A partir des voies biliaires intra-hépatiques et/ou extra-hépatiques : adénocarcinome / terrain : homme, > 65 ans
• Facteurs de risque : cholangite sclérosante primitive, infection chronique des voies biliaires, maladie de Caroli, lithiase des voies biliaires, distomatoses orientales (parasitose des pays asiatiques), kyste cholédoque
• Lésions précancéreuses : dysplasie biliaire / néoplasie papillaire intracanalaire
• Clinique: AEG + ictère progressif + grosse vésicule si extra-hépatique
• Biologie : cholestase / marqueurs ACE et Ca 19-9
• Paraclinique: écho-TDM : dilatation des voies biliaires / cholangio-IRM = tumeur endo-luminale / CPRE : biopsies, prothèse biliaire pour régression de l'obstacle
• Formes macroscopiques : type massif (bien limitée, masse nodulaire : périphérique) / type infiltrant péricanalaire (le long des canaux biliaires, mal limité : hilaires) / type intra-canalaire (au sein lumière des canaux biliaires)
• Tumeur très lymphophile : extension gg fréquente
• Traitement : chirurgical si non métastatique (possible chez 1/3 des patients)
• Possible drainage des voies biliaires avant chirurgie / traitement palliatif (chimio + drainage des voies biliaires) › nécessite preuve histologique avant

• Intra-hépatique : peu symptomatique, malaise, asthénie…

Cancer de la vésicule biliaire

• Terrain : femme (3/4), > 60 ans / adénocarcinomes ++ (90%)
• Facteurs de risque : vésicule porcelaine / polype adénomateux vésiculaire / anomalie de la jonction bilio-pancréatique/ maladie de Caroli / cholangite sclérosante
• Clinique: douleurs abdo, nausées, vomissements, ictère (1/3 par envahissement de voie biliaire principale) / fortuit après cholécystectomie (0,5%) / souvent diagnostic tardif, cancer avancé
• Imagerie : échographie, TDM (végétation, épaississement paroi)
• Traitement : chirurgical (hépatectomie droite + IV ± V) si non métastatique / reprise chirurgicale si cholécystectomie & tumeur invasive à l'anapath / si ictère par envahissement voie biliaire principale : drainage des voies biliaires + prothèse

Cholangites immuno-allergiques

Médicamenteuses ++ : Augmentin / sulfamides / macrolides / allopurinol..

Cholangite sclérosante secondaire

Iatrogène +++: par plaie chirurgicale des voies biliaires

Autres causes d'atteinte des VB de petit-moyen calibre

Mucoviscidose / mutation du gène d'un transporteur canaliculaire des phospholipides biliaires (MDR3…) › dans les 2 cas, bile modifiée et formation de précipités ou d'agglomérats de matériel obstructif endoluminal

Obstacle extra-pariétal

Ampullome vatérien

• Adénome ou adénocarcinome (30%) de l'ampoule de Vater (papille) / parfois sur polypose adénomateuse familiale
• Clinique: asymptomatique au début ++ (découverte fortuite par endoscopie)
• Paraclinique: endoscopie avec duodénoscope & biopsies multiples / écho-endoscopie (++ si ampullome à développement endocanalaire)
• Traitement : endoscopique si ampullome bénin, de petite taille, sans envahissement/ chirurgical par duodéno-pancréatectomie céphalique / palliatif: drainage des voies biliaires par prothèse

• AEG + grosse vésicule + ictère fluctuant (compression cholédoque)
• Hémorragie digestive ou anémie ferriprive si ulcération duodénale

Pancréatite chronique

Par pseudo-kyste ou fibrose ou inflammation comprimant la voie biliaire

Adénocarcinome de la tête du pancréas +++

• Clinique: ictère isolé avec grosse vésicule / permanent (≠ ampullome)
• Paraclinique: échographie pour dépistage puis TDM et écho-endoscopie

Adénopathies du hile: métastatique / tuberculose / lymphome…

ICTERE A BILIRUBINE LIBRE

Hémolyse / dsyérythropoïèse

• Destruction trop importante des hématies / avec hémolyse associée ou non
• Ictère + pâleur + splénomégalie

Si hémolyse importante, urines brunes par hémoglobinurie

Diminution de la conjugaison par la bilirubine glucuronyl-transférase (BGT)

Syndrome de Gilbert

• Bénigne / très fréquente (3-10% de population)
• Baisse partielle (20-30%) de l’activité en glycuronyl transférase (plutôt polymorphisme non pathologique : ne pas parler de "maladie de Gilbert")
• Transmission autosomique récessive : mutation du gène promoteur de BGT
• Mutation nécessaire mais non suffisante à l'expression du syndrome : sur hyperhémolyse, dysérythropoïèse mineure, défaut de captation par hépatocyte…

• Très rares formes à révélation néonatale (sauf sténose du pylore associée)
• Biologie : hyperbilirubinémie non conjuguée, modérée (jamais > 80 µM) / ictère inconstant / bilirubine ↑ par jeûne, infections et ↓ par inducteurs enzymatiques (phénobarbital, méprobamate) (subictères récidivants) surtout un facteur favorisant la persistance et l'intensité de l'ictère
• Diagnostic positif : signes compatibles (ictère modérée, bilan hépatique normal..) et élimination des autres d'hyperbilirubinémie libre / aucun traitement nécessaire

Diagnostic génétique possible (exceptionnel en pratique)

Syndrome de Crigler-Najjar

• Absence ou effondrement de l'activité de la BGT / exceptionnelle
• Transmission autosomique récessive / mutations affectant les régions codant des sous-unités de la BGT
• Clinique : ictère néonatal marqué (> 100 µM) / potentiellement très grave par encéphalopathie bilirubinémique

Chez le nouveau-né : maturation incomplète de la BGT (ictère "physiologique")

ICTÈRE CHEZ LE NOUVEAU NÉ

Généralités

Épidémiologie

Ictère néonatal fréquent: 65-70% des nouveau-nés

Physiopathologie

• Ictère cliniquement visible si [bilirubine] ≥ 70µM
• Facteurs d’hyperbilirubinémie physiologique chez le nouveau-né
• Facteurs aggravant l’hyperbilirubinémie physiologique
• Ictère nucléaire (bilirubine libre)

• Durée de vie des hématies diminuée donc production (2-3x > adulte)
• Albumine plasmatique diminuée = liaison diminue
• Immaturité hépatique = conjugaison diminue (prématuré ++)
• Augmentation de la fréquence du cycle entéro-hépatique (Ø flore bactérienne)

• Hypoalbuminémie / médicaments liés à l’albumine (aminosides)
• Prématurité / jeûne / infection / hypo-osmolalité
• Hypoglycémie / acidose / hypoxie / hypothermie / déshydratation

• Encéphalopathie hyper-bilirubinémique / lésions irréversibles des noyaux gris
• Séquelles : hypertonie extrapyramidale / encéphalopathies sévères / choréo-athétose / surdité

Étiologies

Ictère à bilirubine libre (4) : le plus souvent

• Ictère simple du nouveau-né (= physiologique) +++
• Ictère au lait de mère
• Hémolyse par infection materno-fœtale
• Hémolyse par incompatibilité (Rh-ABO-Kell)
• Autres

• Hémolyse constitutionnelle / Hypothyroïdie
• Maladie de Gilbert / Maladie de Crigler-Najjar
• Résorption d'un hématome lié à un traumatisme obstétrical / hypothyroïdie

Ictère à bilirubine conjuguée ou mixte (2) : plus rare : toujours PATHOLOGIQUES

• Atrésie de voies biliaires
• Infection urinaire à E. Coli
• Autres

• Hépatites infectieuses: toxoplasmose / CMV / EBV / HSV / rubéole
• Mucoviscidose / trisomie 21 / M. métaboliques congénitales rares (déficit en α1-antitrypsine, Niemann-Pick, syndrome d'Alagille (paucité ductulaire syndromique))/ autres anomalies des voies biliaires: kyste cholédoque, lithiase biliaire

• Nutrition IV prolongée

Pas l’hépatite à VHB: infection en per-partum et incubation > 1 mois

Orientation diagnostique

Examen clinique

Interrogatoire

• Terrain
• Anamnèse

• Facteurs de risque d’incompatibilité (Gp-Rh / transfusions) / antécédents familiaux (hémato, hépatique…) / origine géographique
• Mode d’allaitement / terme de l’enfant (prématurité)

• Contexte infectieux: sérologies / fièvre per-partum
• Date-heure d’apparition +++ / évolution

Examen physique

• Caractéristiques de l’ictère+++
• Orientation étiologique
• Signes de gravité = neurologiques

• Visible si bilirubine totale > 50 mM / intensité de l’ictère (extension dans le sens céphalo-caudal: atteinte plantaire = intense) / sujet noir : conjonctives++
• Anamnèse: précoce (< 48 heures) / prolongé (> 1 semaine)

• Signes de cholestase: urines foncées / selles décolorées ± hépatomégalie
• Signes d’hémolyse: hépato-splénomégalie / pâleur
• Signes d’infection: splénomégalie / fièvre / signes hémodynamiques
• Fontanelle postérieure large (hypothyroïdie)/ céphalhématome, ecchymose…

• Risque d’encéphalopathie bilirubinique par neurotoxicité
• Clinique: hypotonie / agitation / hypoacousie
• Ictère nucléaire = atteinte des noyaux gris centraux (gravité ++)

• convulsions / chorée-athétose / atteinte oculomotrice...

Signes orientant vers un ictère pathologique

• Précoce (<48h) / prolongé (> 1semaine) / intense (membres inférieurs)
• Hépatosplénomégalie ou selles décolorées (cholestase)
• Anémie ou syndrome hémolytique ou fièvre (hémolyse)

Examens complémentaires

Examen systématique chez tout nouveau-né

• Bilirubinométrie transcutanée : chez tout nouveau-né de J1 à la sortie de la maternité
• Si élevée › dosage des taux plasmatiques de bilirubine totale + conjuguée

• Sur front + sternum / valeurs reportées sur abaques de référence
• Valeurs déterminent surveillance ± traitement à envisager

Examens systématiques devant tout ictère

• Bilirubine totale et conjuguée: confirmation et type d’ictère
• NFS et réticulocytes: rechercher une hémolyse
• Groupe et Rh / RAI (mère) / Coombs (enfant): rechercher incompatibilité
• CRP / ECBU : infection materno-fœtale

Bilan étiologique complémentaire

Indiqué si : ictère précoce (<48h) ou intense / facteurs de risque d'IMF / clinique orientant vers ictère pathologique / terrain favorisant une hyperbilirubinémie libre prolongée ou récidivante (prématurité) / ictère persistant > 1 semaine chez enfant né à terme ou > 2 semaines chez le prématuré

• Ictère à bilirubine libre
• Ictère à bilirubine conjuguée
• Selon le contexte : dosage G6PD / pyruvate-kinase / bilan thyroïdien (T4-TSH)

• Bilan infectieux: NFS-CRP / hémocultures / ECBU
• Bilan d’hémolyse: Groupe / Rh / RAI / test de Coombs

• Bilan infectieux: orientés selon clinique / hémocultures
• Bilan hépatique: transaminases / PAL / GGT / facteurs d'hémostase
• Echographie hépatique: recherche atrésie des voies biliaires +++

Signes de gravité devant un ictère du nouveau-né

• Caractéristiques de l’ictère
• Signes de gravité cliniques
• Signes de gravité paracliniques
• Facteurs de risque de sévérité (cf. supra)

• Précoce (survenue <48h) / Intense (touche les membres inférieurs)
• Prolongé (dure > 1 semaine) / Ictère cholestatique (selles décolorées)

• Sepsis : température, troubles hémodynamiques, hypotonie
• Troubles neurologiques
• Retentissement sur état général
• Hémolyse intense
• Prématurité / mauvaise prise pondérale

• Anémie (= hémolyse importante)
• Bilirubine totale > 350µM (>200µM si prématuré)

Quelques réflexes :

- Ictère précoce (<48h) = infection materno-fœtale ++

- Ictère cholestatique = atrésie des voies biliaires ou infection à E.Coli

- Explorer tout ictère précoce / intense / ou prolongé

Diagnostic Etiologique

Ictère à bilirubine libre : le plus souvent

2 causes fréquentes et bénignes

Ictère simple du nouveau-né (physiologique)

• Le + fréquent (30-50%) / Dû aux facteurs d’hyperbilirubinémie
• Apparition après 24h ++
• Ictère isolé, à bilirubine libre / peu intense
• Disparition spontanée avant J10 (souvent vers J5-J6) sans séquelle
• Remarque: peut être aggravé par facteurs de risque: prématurité ++ (seuil de toxicité + bas, faible concentration d'albumine, immaturité hépatique, perméabilité de la barrière hémato-encéphalique) ou autres facteurs de risque

Ictère au lait de mère

• ≈3% des enfants allaités / dû entre autre à une lipoprotéine-lipase libérant massivement des acides gras, inhibant la glycuro-conjugaison
• Début plus tardif (vers J5-J6) / persiste tant que allaitement se poursuit
• Isolé / confirmé par régression après arrêt de l'allaitement ou par chauffage du lait (caractère thermosensible de l'activité lipoprotéine-lipase)
• Pas de traitement : pas de chauffage lait / pas d'arrêt de l'allaitement / disparition spontanée vers 4-6 semaines après naissance (risque < bénéfice)

2 causes graves = urgences diagnostiques +++

Infection materno-foetale

• Ictère précoce (<48h) / parfois mixte (hépatite associée à l’hémolyse)

Fièvre inconstante: à évoquer devant tout nouveau-né symptomatique

• Rechercher facteurs de risque d’infection/ hémocultures en urgence ++

Hémolyses

• Ictère précoce (<24h) / rapidement intense / 1e cause d'ictère pathologique
• Signes d’hémolyse: hépato-splénomégalie / anémie régénérative / normo ou macrocytaire
• Risque majeur d'ictère nucléaire ++
• Incompatibilités sanguines materno-fœtales
• Hémolyses constitutionnelles
• Remarque: jamais d'hémoglobinopathie néonatale, hémoglobine F élevée

• Incompatibilité ABO : la + fréquente (mère groupe O / nouveau-né groupe A ou B) / test de Coombs généralement négatif
• Incompatibilité Rhésus : + rare car prévention de l'allo-immunisation anti-D (chez toute femme enceinte rhésus (-) et RAI (-)) / ictère + intense, test de Coombs généralement positif

• Sphérocytose héréditaire : corpusculaire / anomalie de membrane / de transmission autosomique dominante
• Déficit en G6PD : corpusculaire / anomalie enzymatique / lié à l'X

Déficits constitutionnels de glycurono-conjugaison

• Maladie de Gilbert (cf supra)
• Maladie de Crigler-Najjar : exceptionnelle

• Très rares formes à révélation néonatale (sauf sténose pylore associée)

Ictère à bilirubine conjuguée : plus rarement

1 urgence chirurgicale

Atrésie des voies biliaires

• 1 nouveau-né sur 10000
• Tableau de cholestase dans les jours suivants la naissance : hépatomégalie ferme / urines foncées, selles décolorées / permanent
• Administration vitamine K IV en urgence dès constatation de cholestase (car risque hémorragique ++ par cholestase)
• Echographie en urgence: vésicule atrophique/ ± cholangiographie
• Traitement chirurgical: dérivation en urgence (intervention de Kasai : avant la 6e semaine = hépato-porto-entérostomie)

1 urgence médicale

Infection à Escherichia Coli

• Décoloration incomplète des selles / souvent retardée
• ECBU systématique à la recherche d’une infection urinaire (pyélonéphrite) à E. coli : le plus souvent le point de départ est une pyélonéphrite

Traitement

Ictère à bilirubine libre

Si risque d’ictère nucléaire = prévention par PHOTOTHERAPIE

• Indications: bilirubine totale > 200mg/L (ou > 340 mmol/L)
• Modalités: nouveau-né nu / monitoring / augmentation des apports hydriques
• Principe : conversion bilirubine en produits de dégradation hydrosolubles
• Complications : hyperthermie / déshydratation (› surveillance température, cardio-respiratoire, prises alimentaires voire hydratation IV si besoin) / conséquences oculaires (port de lunettes) + gonadiques (protection par couche)
• Si sévère : perfusion d'albumine associée / si échec : exsanguino-transfusion

• Utilisation d'abaques pour évaluer risque d'ictère nucléaire selon âge gestationnel, post-natal, poids, courbe de bilirubine
• Mesure du rapport molaire bilirubine / albumine : évalue risque d'ictère sévère (risque chez nouveau-né à terme si ≥ 0,7)

Traitement étiologique

• Chaque fois que possible: antibiotiques si infection / transfusion selon hémoglobine…
• Transplantation hépatique : syndrome de Crigler-Najjar…

Ictère à bilirubine conjuguée

• Aucun risque de l’ictère en lui-même (car ne passe pas la barrière hémato-encéphalique)
• Traitement étiologique si possible seulement / pas de photothérapie

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• Devant un ictère, argumenter les principales hypothèses diagnostiques et justifier les examens complémentaires pertinents
• Diagnostiquer un ictère chez le nouveau-né, identifier les situations d'urgence et planifier leur prise en charge

ICTÈRE CHEZ L’ADULTE

Généralités

Ictère

• Coloration jaune cutanéo-muqueux par augmentation de la bilirubinémie
• Augmentation de la bilirubine libre : par défaut ou saturation des systèmes de conjugaison (Gilbert) / augmentation de la dégradation de l’hème (hémolyse)
• Augmentation de la bilirubine conjuguée : par défaut de sécrétion canaliculaire

• Cholestase intra-hépatique / cholestase extra-hépatique
• Exceptionnellement: déficit de transport de bilirubine dans hépatocytes dans la bile

Bilirubine

Produit de dégradation de l’hème (contenue dans les hématies) / dans la rate et moelle osseuse (système hématopoïétique) › bilirubine libre

Bilirubine libre (= non conjuguée)

• Bilirubine plasmatique liée à l’albumine (car hydrophobe, passe la barrière hémato-encéphalique › ictère nucléaire néonatal si infiltre les noyaux gris centraux)
• Ne passe pas la membrane basale glomérulaire (donc ne passe pas dans les urines) / transportée jusqu’aux hépatocytes

Bilirubine conjuguée

• Conjuguée dans hépatocytes par BUGT1 (bilirubine UDP glucuronyl transférase 1) avec l'acide glucuronique / puis sécrétion dans les canalicules biliaires et passe dans bile (= bilirubine conjuguée + acides biliaires)
• Transport actif, saturable, compétitif, sélectif / une partie excrétée + une partie pouvant refluer dans le plasma (hydrosoluble, non liée)
• Soluble = élimination digestive / colore les selles (urobilinogène) et urines (urobilinurie) / clairance de la bilirubine conjuguée = clairance de la créatinine

Valeurs normales

• Bilirubine totale 5 < N < 20 µM dont : libre < 15 µM / conjuguée < 5 µM
• En pratique : ictère visible lorsque bilirubinémie > 40 µM (muqueuses puis peau)

Cholestase

• Flux biliaire : transport actif de substances osmotiques = acides biliaires
• Cholestase : diminution du débit de la bile / transporteurs de bilirubine conjuguée et acides biliaires indépendants donc 2 formes de cholestase :
• 2 mécanismes possibles
• Biologie : augmentation de PAL et des GGT / fréquemment cytolyse associée
• Conséquence = accumulation des composants de la bile dans la circulation

• Cholestase ictérique : baisse de sécrétion des acides biliaires ET bilirubine conjuguée
• Cholestase anictérique : diminution de la sécrétion des acides biliaire isolée

• Cholestase extra-hépatique : obstacle sur les voies biliaires extra-hépatiques ++
• Cholestase intra-hépatique : dysfonction des hépatocytes +++ avec, ou arrêt production de bile/ obstacle voies biliaires intra-hépatiques/ destruction canalicules

• Bilirubine conjuguée, ictère avec urines foncées et selles décolorées
• Acides biliaires, prurit + urines mousseuses + malabsorption (vitamines A, D, E, K)
• Cholestérol, hypercholestérolémie + xanthomes (dépôts sous-cutanés)

Remarques

• Ictère ≠ cholestase / ictère à bilirubine mixte = ictère à bilirubine conjuguée
• Cholestase ≠ obstruction des voies biliaires / Ictère + prurit › cholestatique ++
• Ictère et couleur des urines

• Ictère cholestatique = urines foncées (et selles décolorées)
• Ictère non cholestatique = urines claires (et selles normales)

Étiologies

Ictère à bilirubine CONJUGUEE

Cholestase intra-hépatique = par insuffisance hépatocytaire

• Hépatites (virale / alcoolique / médicamenteuse / auto-immune)
• Cirrhose hépatique (alcoolique / virale / hémochromatose / Wilson...)
• Carcinome hépato-cellulaire / métastases hépatiques
• Autres : stéatose (alcoolique / NASH) / abcès hépatique / granulomatose...

Cholestase extra-hépatique = par obstruction des voies biliaires

• Lithiase de la voie biliaire principale ± angiocholite
• Compression extrinsèque: cancer de la tête du pancréas ++ / pseudo-kyste…
• Cholangiocarcinome / Cholangite sclérosante primitive

Anomalies primitive du transport canaliculaire des acides biliaires

Génétiques : syndrome de Rotor, maladie de Dubin-Johnson

Ictères à bilirubine LIBRE = non cholestatique

• Toute hémolyse chronique / dysérythropoïèse
• Maladie de Gilbert (déficit partiel en BUGT1) : fréquent (5 % de la pop)
• Maladie de Crigler-Najjar (déficit complet en BUGT1) : rare

Remarques : causes d’ictère chez un alcoolique

- Hépatite aiguë alcoolique / Pancréatite / Cirrhose / stéatose hépatique

Orientation diagnostique

EXAMEN CLINIQUE

Interrogatoire

• Terrain: atcd de cirrhose / hépatite / lithiase biliaire
• Prises: médicamenteuse (hépatotoxique) / alcool
• Anamnèse: voyage / phase pré-ictérique (syndrome pseudo-grippal)
• Signes fonctionnels

• Syndrome cholestatique: ictère / selles décolorées / urines foncées
• Signes associés: prurit / douleur abdominale / AEG / fièvre / hémorragie
• Ictère fluctuant (douleurs biliaires, fluctuantes avec début précis, < 12h, moment de décroissance précis) : pathologie lithiasique
• Ictère précédé de syndrome grippal : hépatite virale aiguë
• Ictère avec vésicule palpable: obstruction cholédocienne non lithiasique

Examen physique

• Prise des constantes: température / poids (amaigrissement)
• Examen abdominal
• Retentissement de la cholestase

• Palpation: rechercher hépatomégalie / masse (grosse vésicule)
• Toucher rectal: nodules de carcinose / méléna-rectorragies
• Signes associés à rechercher

• D'insuffisance hépato-cellulaire = angiomes stellaires / érythrose palmaire / faetor hepaticus…
• D'hypertension portale = circulation veineuse collatérale / splénomégalie / ascite

• Stéatorrhée (cf malabsorption par déficit en acides biliaires) / dénutrition ++ (pour toute cholestase prolongée)
• Carences en vitamines liposolubles

• Vitamine D = ostéomalacie / Vitamine K = trb de coagulation
• Vitamine E = neuromyélopathie / Vitamine A = hespéranopie

EXAMENS COMPLEMENTAIRES

Pour diagnostic positif

• Dosage de la bilirubinémie totale : HYPERBILIRUBINEMIE +++
• Dosage de la bilirubine conjuguée / libre
• BHC = syndrome de CHOLESTASE BIOLOGIQUE

• Si ictère cholestatique : [bilirubine conjuguée] augmentée
• Si ictère non cholestatique : [bilirubine libre] augmentée

• PAL > 4N+++ / Bilirubine totale > 40µM
• GGT (après PAL) / ASAT/ALAT: cytolyse variable selon l’étiologie

Si voies non dilatées : n’exclut pas cholestase extra-hépatique (fibrose, sténose incomplète)

Pour orientation étiologique: en 1ère intention

ECHOGRAPHIE ABDOMINALE

• Systématique / en 1ère intention / en urgence
• Affirme les diagnostic suivants :

• Lithiase biliaire : hyperéchogénicité avec cône d'ombre postérieur dans vésicule ou gros canaux biliaires / diagnostic différentiel : aérobilie (sur atcd de sphinctérotomie, anastomose bilio-digestive…)

Présence de lithiase ne suffit pas à affirmer qu'elle cause l'ictère

• Obstruction de voie biliaire principale ou de convergence des voies biliaires intra-hépatiques : dilatation en amont
• Obstacle sur la voie biliaire principale : canal hépatique commun › cholédoque non dilaté et vésicule normale / canal cholédoque › vésicule et canal hépatique commun dilatés / cancer du pancréas et pancréatite chronique : obstacle cholédocien et tête du pancréas augmentée de volume

• Recherche une dilatation des voies biliaires +++
• Recherche une pathologie hépatique : cirrhose, stéatose, tumeur, etc.

• Si dilatées = cholestase extra-hépatique
• Si non dilatées = cholestase intra-hépatique

Bilan biologique

• NFS: recherche anémie / hyperleucocytose / hyperéosinophilie / si ictère à bilirubine libre : frottis + haptoglobine (hémolyse) + réticulocytes
• Transaminases: si cytolyse importante: hépatite ou colique aiguë / si > 20N = ictère cytolytique : évoquer hépatite aiguë ++
• Hémostase: TP ± facteur V si abaissé (insuffisance hépatique, déficit en vit K)
• VS/CRP/ urée-créatinine / ionogramme sanguin / hémocultures si fièvre
• EPP : recherche d’un bloc bêta-gamma = hépatopathie / haptoglobine

Examens de 2nde intention: selon suspicion diagnostique

• TDM abdominale: si dilatation des voies biliaires avec obstacle non retrouvé
• Cholangio-IRM: discuter si cholestase extra-hépatique (lithiase de voie biliaire principale) / très bonne visualisation des voies biliaires et du pancréas / a quasiment remplacé la CPRE dans ses indications diagnostiques / permet diagnostic positif de cholangite sclérosante primitive et cholangio-carcinome
• Echo-endoscopie: pour étude de la voie biliaire principale et du pancréas ++ / invasif, coûteux / permet biopsies dirigées du pancréas ou d'adénopathies
• En cas de cholestase intra-hépatique
• CPRE (cholangio-pancréatographie rétrograde endoscopique)
• Cholangiographie percutanée trans-hépatique: sous anesthésie générale / risque d'hémopéritoine, bilio-péritoine, angiocholite / intérêt : réalisable si échec de CPRE, permet drainages, biopsies, extraction et lithotritie

• Par rapport à l'échographie : + sensible pour pathologies pancréatiques / moins sensible pour lithiase vésiculaire / meilleure caractérisation des lésions tissulaires susceptibles de comprimer ou envahir les voies biliaires

• Sérologies virales: hépatites A / B ± D si VHB+/ C (+ VIH/ EBV/ CMV)
• CST, ferritinémie / déficit alpha-1 antitrypsine
• Ac anti-ML et anti-LKM1: pour hépatites auto-immunes

• Endoscopie + contrôle radiologique / visualise voies biliaires & Wirsung
• Objectif thérapeutique car invasif (diagnostic via cholangio-IRM, etc.)
• Après opacification des voies biliaires sphinctérotomie endoscopique souvent (permet l'accès au cholédoque, passage d'anse pour retirer calcul, d'insérer prothèse biliaire) / permet biopsies des obstacles des canaux biliaires / limite : infaisable si dérivation digestive antérieure
• Indications : traitement de lithiase de voie biliaire principale / traitement des sténoses tumorales des voies biliaires (compression distale, envahissement par cholangiocarcinome)/ traitement des sténoses du Wirsung
• Complications : hémorragie sur sphinctéromie (méléna++, anémie) / pancréatite aiguë / perforation rétro-péritonéale / angiocholite ou cholécystite aiguë / complications de l'anesthésie / cholangiocarcinome à long terme ? (discuté)

Diagnostics différentiels

Mélanodermie (insuffisance surrénale) / Hypothyroïdie = aspect jaune cireux

Diagnostic Étiologique

Généralités

• Atteinte limitée de la voie biliaire principale › ictère possible / mais si atteinte des petits canaux, elle doit être diffuse pour causer un ictère
• Obstruction d'un seul canal hépatique ne suffit pas pour entraîner ictère (les 2 nécessaires)
• Douleur biliaire = mise en tension brutale des voies biliaires (migration lithiasique ++)
• Généralement dilatation harmonieuse en amont de l'obstacle, sauf : obstruction récente, voies biliaires ne pouvant se dilater (sclérose, parenchyme rigide : cirrhose…)
• Dilatation de la vésicule biliaire : obstacle cholédocien & vésicule saine › origine tumorale probable (cholangio-carcinome, cancer du pancréas)
• Ictère de mécanismes multiples
• Ictère et insuffisance hépatique

• Maladies à stade avancé ou grave : patient en réanimation / cirrhose avancée…
• Mécanismes : baisse de sécrétion canaliculaire de bilirubine conjuguée par syndrome inflammatoire / hyperhémolyse (transfusions...) / insuffisance hépatique / insuffisance rénale (si atteinte hépatique associée)

• Cirrhose : poussée de maladie causale ou phénomène intercurrent-complication (cancer, infection, toxique médicamenteux, hémorragie…)
• Stade terminal d'un cancer du foie : ictère au cours d'un cancer = compression de voies biliaires ou localisations multifocales avec insuffisance hépatique
• Insuffisance hépatique aiguë : greffe hépatique si facteur V < 50%

Cholestase par obstruction des voies biliaires

Obstruction de la voie biliaire principale

• Mécanisme d'ictère le + fréquent
• Cancer du pancréas
• Cancer de la voie biliaire principale : ictère nu (apyrétique, indolore)
• Angiocholite (+ fréquente septicémie associée)
• Envahissement ou compression de voie biliaire principale par métastases hépatiques (beaucoup + fréquent qu'infiltration hépatique tumorale qui donne plutôt une cholestase anictérique)
• Compression du canal hépatique commun : adénopathies / ulcère gastroduodénal / tumeur gastrique, duodénale
• Causes + rares : sténose post-opératoire des voies biliaires / compression de la voie biliaire principale par pancréatite chronique calcifiante ou adénopathies

• Tête du pancréas : ictère isolé (± douleurs épigastriques en barre : 30%) et altération de l'état général marquée

• Obstruction lithiasique (majorité) / non lithiasique : dilatation très prolongée de toute ou partie des voies biliaires
• Si sténose des voies biliaires : prothèse par voie endoscopique ou percutanée trans-hépatique : drainage des voies biliaires infectées en attente d'un traitement définitif

CHOLESTASE SANS OBSTACLE SUR GROS CANAUX

Atteinte isolée du transport canalicualire des acides biliaires ou de transporteurs d'autres constituants

Soit génétiques (très rare) soit acquises par inhibition du transport des AB par cytokines pro-inflammatoires (IL-2, IL-1, IL-6) : mécanisme retrouvée dans les hépatites aiguës, infections bactériennes sévères, inflammation systémique (lymphome) & en partie dans l'angiocholite (avec dilatation des voies biliaires à l'écho ≠ sepsis ou infections systémiques)

Si foie d’aspect normal à l’échographie

• Hépatites +++
• Cirrhose biliaire primitive (CBP)
• Autres:

• Virales
• Médicamenteuses
• Alcoolique aiguë
• autres signes d’intoxication alcoolique (érythrose, parotides, etc.)
• bilan biologique = GGT augmentées / ASAT > ALAT

• surtout hépatites aiguës (phase cholestatique)
• Arguments: notion de contage / ALAT augmentées, sérologies ++

• Interrogatoire / imputabilité intrinsèque-extrinsèque

• Maladie auto-immune : cholangite destructrice non suppurée affectant les canaux biliaires microscopiques / destruction progressive des voies biliaires intra-hépatiques
• Clinique
• Paraclinique
• Evolution
• Traitement : acide ursodésoxycholique (diminue la concentration des acides biliaires) / transplantation hépatique en curatif (cirrhose compliquée, bilirubine > 100µM)

• Femme +++ (90%) / âge mur (50 ans) / terrain auto-immun
• Comorbidités = syndrome sec (70%) / polyarthrite rhumatoïde (20%) / thyroïdite (20%)
• Prurit précédant l’ictère / ictère d’apparition tardive et continue
• Hypertension portale tardive / cirrhose et ses signes très tardivement
• Ictère = tardif, envisager transplantation hépatique à ce stade

• Bilan hépatique: augmentation isolée des PAL/GGT
• Bilan immuno: confirmation par Ac anti-mitochondries type M2
• Histologie par biopsie : 4 stades (4 = cirrhose), distribution hétérogène
• Imagerie (cholangiographie ou bili-IRM) = normale

• Cirrhose tardive / rechercher malabsorption, hypertension portale..
• Facteur pronostique majeure : taux bilirubine (mauvais si > 100µM)

• Foie cardiaque: dilatation des veines supra-hépatiques à l’échographie
• Grossesse : stéatose gravidique / cholestase gravidique / pré-éclampsie
• Granulomatoses: sarcoïdose, tuberculose, parasites, amylose…
• Hémochromatose, maladie de Wilson, cholestase para-septique...

Si foie anormal à l’échographie

• Cirrhose
• Tumeurs: métastase ou carcinome hépatocellulaire
• Abcès hépatique

• Traduit une insuffisance hépatique sévère
• Facteurs aggravants: hyper-hémolyse, infection bactérienne, toxique…

• Nodule: hypoéchogène (= petit) ou hyperéchogène (= gros)
• Hypervascularisation au doppler / rechercher thrombose porte

• à pyogènes / amibiase / kyste hydatique, etc.

Génétique (extrêmement rare)

• Tableaux cliniques :

• Cholestase infantile avec cirrhose ("cholestase intra-hépatique familiale progressive") : 3 types
• Episodes récidivants de cholestase spontanément régressive, imprévisible en nombre ou en durée, sans facteur déclenchant retrouvé ("cholestase récurrente bénigne")
• Cholestase gravidique (pratiquement jamais associée à ictère)

Autre mécanisme : atteinte isolée du transport canaliculaire de la bilirubine conjuguée

• 2 affections génétiques rarissimes et bénignes : Rotor / Dubin-Johnson

CHOLESTASE EXTRA-HEPATIQUE = dilatation des VB à l’échographie

Obstacle endo-luminal

• Lithiase de la voie biliaire principale +++: angiocholite à rechercher
• Parasitose: ascaridiose / douve
• Hémobilie: caillotage dans voie biliaire principale: ictère + hémorragie digestive

Obstacle pariétal

Cholangite sclérosante primitive

• Physiopathologie
• Clinique
• Paraclinique
• Évolution: cholangiocarcinome (10%)/ angiocholite/ cirrhose biliaire secondaire
• Diagnostic différentiel: chevauchement avec hépatite auto-immune = cholangite auto-immune : lésions morphologiques de cholangite + sérologie et histologie d'hépatite auto-immune › biopsie pour diagnostic

• Inflammation + fibrose des voies biliaires intra et extra-hépatiques
• Atteinte oblitérante de tout l’arbre biliaire (≠ cirrhose biliaire)

• Homme ++ (70%) / jeune (40 ans) (≠ CBP)
• Maladies associées = rectocolite hémorragique (75%) > Crohn (5%)
• Asymptomatique, diagnostic sur anomalies morpho/biologiques
• Prurit et ictère chronique ± douleur et fièvre (simule angiocholite)
• Ictère via : angiocholite / cholangio-carcinome / avancée de la maladie

• Bilan hépatique: cholestase chronique hausse de GGT-PAL + ictère secondairement ± cytolyse / immuno : FAN (50%), pANCA (80%)
• Cholangio-IRM (ou cholangiographie) = sténoses diffuses +++ alternant avec des dilatations focales / CPRE en 2e intention
• pas de vraie dilatation des voies biliaires car fibrose
• 4 stades (4 = cirrhose biliaire) / fibrose péri-canalaire concentrique = pathognomonique/ biopsie si doute diag, évaluation de la sévérité

Cancer primitif des voies biliaires = cholangiocarcinome

• A partir des voies biliaires intra-hépatiques et/ou extra-hépatiques : adénocarcinome / terrain : homme, > 65 ans
• Facteurs de risque : cholangite sclérosante primitive, infection chronique des voies biliaires, maladie de Caroli, lithiase des voies biliaires, distomatoses orientales (parasitose des pays asiatiques), kyste cholédoque
• Lésions précancéreuses : dysplasie biliaire / néoplasie papillaire intracanalaire
• Clinique: AEG + ictère progressif + grosse vésicule si extra-hépatique
• Biologie : cholestase / marqueurs ACE et Ca 19-9
• Paraclinique: écho-TDM : dilatation des voies biliaires / cholangio-IRM = tumeur endo-luminale / CPRE : biopsies, prothèse biliaire pour régression de l'obstacle
• Formes macroscopiques : type massif (bien limitée, masse nodulaire : périphérique) / type infiltrant péricanalaire (le long des canaux biliaires, mal limité : hilaires) / type intra-canalaire (au sein lumière des canaux biliaires)
• Tumeur très lymphophile : extension gg fréquente
• Traitement : chirurgical si non métastatique (possible chez 1/3 des patients)
• Possible drainage des voies biliaires avant chirurgie / traitement palliatif (chimio + drainage des voies biliaires) › nécessite preuve histologique avant

• Intra-hépatique : peu symptomatique, malaise, asthénie…

Cancer de la vésicule biliaire

• Terrain : femme (3/4), > 60 ans / adénocarcinomes ++ (90%)
• Facteurs de risque : vésicule porcelaine / polype adénomateux vésiculaire / anomalie de la jonction bilio-pancréatique/ maladie de Caroli / cholangite sclérosante
• Clinique: douleurs abdo, nausées, vomissements, ictère (1/3 par envahissement de voie biliaire principale) / fortuit après cholécystectomie (0,5%) / souvent diagnostic tardif, cancer avancé
• Imagerie : échographie, TDM (végétation, épaississement paroi)
• Traitement : chirurgical (hépatectomie droite + IV ± V) si non métastatique / reprise chirurgicale si cholécystectomie & tumeur invasive à l'anapath / si ictère par envahissement voie biliaire principale : drainage des voies biliaires + prothèse

Cholangites immuno-allergiques

Médicamenteuses ++ : Augmentin / sulfamides / macrolides / allopurinol..

Cholangite sclérosante secondaire

Iatrogène +++: par plaie chirurgicale des voies biliaires

Autres causes d'atteinte des VB de petit-moyen calibre

Mucoviscidose / mutation du gène d'un transporteur canaliculaire des phospholipides biliaires (MDR3…) › dans les 2 cas, bile modifiée et formation de précipités ou d'agglomérats de matériel obstructif endoluminal

Obstacle extra-pariétal

Ampullome vatérien

• Adénome ou adénocarcinome (30%) de l'ampoule de Vater (papille) / parfois sur polypose adénomateuse familiale
• Clinique: asymptomatique au début ++ (découverte fortuite par endoscopie)
• Paraclinique: endoscopie avec duodénoscope & biopsies multiples / écho-endoscopie (++ si ampullome à développement endocanalaire)
• Traitement : endoscopique si ampullome bénin, de petite taille, sans envahissement/ chirurgical par duodéno-pancréatectomie céphalique / palliatif: drainage des voies biliaires par prothèse

• AEG + grosse vésicule + ictère fluctuant (compression cholédoque)
• Hémorragie digestive ou anémie ferriprive si ulcération duodénale

Pancréatite chronique

Par pseudo-kyste ou fibrose ou inflammation comprimant la voie biliaire

Adénocarcinome de la tête du pancréas +++

• Clinique: ictère isolé avec grosse vésicule / permanent (≠ ampullome)
• Paraclinique: échographie pour dépistage puis TDM et écho-endoscopie

Adénopathies du hile: métastatique / tuberculose / lymphome…

ICTERE A BILIRUBINE LIBRE

Hémolyse / dsyérythropoïèse

• Destruction trop importante des hématies / avec hémolyse associée ou non
• Ictère + pâleur + splénomégalie

Si hémolyse importante, urines brunes par hémoglobinurie

Diminution de la conjugaison par la bilirubine glucuronyl-transférase (BGT)

Syndrome de Gilbert

• Bénigne / très fréquente (3-10% de population)
• Baisse partielle (20-30%) de l’activité en glycuronyl transférase (plutôt polymorphisme non pathologique : ne pas parler de "maladie de Gilbert")
• Transmission autosomique récessive : mutation du gène promoteur de BGT
• Mutation nécessaire mais non suffisante à l'expression du syndrome : sur hyperhémolyse, dysérythropoïèse mineure, défaut de captation par hépatocyte…
• Très rares formes à révélation néonatale (sauf sténose du pylore associée)
• Biologie : hyperbilirubinémie non conjuguée, modérée (jamais > 80 µM) / ictère inconstant / bilirubine ↑ par jeûne, infections et ↓ par inducteurs enzymatiques (phénobarbital, méprobamate) (subictères récidivants) surtout un facteur favorisant la persistance et l'intensité de l'ictère
• Diagnostic positif : signes compatibles (ictère modérée, bilan hépatique normal..) et élimination des autres d'hyperbilirubinémie libre / aucun traitement nécessaire

Diagnostic génétique possible (exceptionnel en pratique)

Syndrome de Crigler-Najjar

• Absence ou effondrement de l'activité de la BGT / exceptionnelle
• Transmission autosomique récessive / mutations affectant les régions codant des sous-unités de la BGT
• Clinique : ictère néonatal marqué (> 100 µM) / potentiellement très grave par encéphalopathie bilirubinémique

Chez le nouveau-né : maturation incomplète de la BGT (ictère "physiologique")

ICTÈRE CHEZ LE NOUVEAU NÉ

Généralités

Épidémiologie

Ictère néonatal fréquent: 65-70% des nouveau-nés

Physiopathologie

• Ictère cliniquement visible si [bilirubine] ≥ 70µM
• Facteurs d’hyperbilirubinémie physiologique chez le nouveau-né
• Facteurs aggravant l’hyperbilirubinémie physiologique
• Ictère nucléaire (bilirubine libre)

• Durée de vie des hématies diminuée donc production (2-3x > adulte)
• Albumine plasmatique diminuée = liaison diminue
• Immaturité hépatique = conjugaison diminue (prématuré ++)
• Augmentation de la fréquence du cycle entéro-hépatique (Ø flore bactérienne)

• Hypoalbuminémie / médicaments liés à l’albumine (aminosides)
• Prématurité / jeûne / infection / hypo-osmolalité
• Hypoglycémie / acidose / hypoxie / hypothermie / déshydratation

• Encéphalopathie hyper-bilirubinémique / lésions irréversibles des noyaux gris
• Séquelles : hypertonie extrapyramidale / encéphalopathies sévères / choréo-athétose / surdité

Étiologies

Ictère à bilirubine libre (4) : le plus souvent

• Ictère simple du nouveau-né (= physiologique) +++
• Ictère au lait de mère
• Hémolyse par infection materno-fœtale
• Hémolyse par incompatibilité (Rh-ABO-Kell)
• Autres

• Hémolyse constitutionnelle / Hypothyroïdie
• Maladie de Gilbert / Maladie de Crigler-Najjar
• Résorption d'un hématome lié à un traumatisme obstétrical / hypothyroïdie

Ictère à bilirubine conjuguée ou mixte (2) : plus rare : toujours PATHOLOGIQUES

• Atrésie de voies biliaires
• Infection urinaire à E. Coli
• Autres

• Hépatites infectieuses: toxoplasmose / CMV / EBV / HSV / rubéole
• Mucoviscidose / trisomie 21 / M. métaboliques congénitales rares (déficit en α1-antitrypsine, Niemann-Pick, syndrome d'Alagille (paucité ductulaire syndromique))/ autres anomalies des voies biliaires: kyste cholédoque, lithiase biliaire
• Nutrition IV prolongée

Pas l’hépatite à VHB: infection en per-partum et incubation > 1 mois

Orientation diagnostique

Examen clinique

Interrogatoire

• Terrain
• Anamnèse

• Facteurs de risque d’incompatibilité (Gp-Rh / transfusions) / antécédents familiaux (hémato, hépatique…) / origine géographique
• Mode d’allaitement / terme de l’enfant (prématurité)

• Contexte infectieux: sérologies / fièvre per-partum
• Date-heure d’apparition +++ / évolution

Examen physique

• Caractéristiques de l’ictère+++
• Orientation étiologique
• Signes de gravité = neurologiques

• Visible si bilirubine totale > 50 mM / intensité de l’ictère (extension dans le sens céphalo-caudal: atteinte plantaire = intense) / sujet noir : conjonctives++
• Anamnèse: précoce (< 48 heures) / prolongé (> 1 semaine)

• Signes de cholestase: urines foncées / selles décolorées ± hépatomégalie
• Signes d’hémolyse: hépato-splénomégalie / pâleur
• Signes d’infection: splénomégalie / fièvre / signes hémodynamiques
• Fontanelle postérieure large (hypothyroïdie)/ céphalhématome, ecchymose…

• Risque d’encéphalopathie bilirubinique par neurotoxicité
• Clinique: hypotonie / agitation / hypoacousie
• Ictère nucléaire = atteinte des noyaux gris centraux (gravité ++)

• convulsions / chorée-athétose / atteinte oculomotrice...

Signes orientant vers un ictère pathologique

• Précoce (<48h) / prolongé (> 1semaine) / intense (membres inférieurs)
• Hépatosplénomégalie ou selles décolorées (cholestase)
• Anémie ou syndrome hémolytique ou fièvre (hémolyse)

Examens complémentaires

Examen systématique chez tout nouveau-né

• Bilirubinométrie transcutanée : chez tout nouveau-né de J1 à la sortie de la maternité
• Si élevée › dosage des taux plasmatiques de bilirubine totale + conjuguée

• Sur front + sternum / valeurs reportées sur abaques de référence
• Valeurs déterminent surveillance ± traitement à envisager

Examens systématiques devant tout ictère

• Bilirubine totale et conjuguée: confirmation et type d’ictère
• NFS et réticulocytes: rechercher une hémolyse
• Groupe et Rh / RAI (mère) / Coombs (enfant): rechercher incompatibilité
• CRP / ECBU : infection materno-fœtale

Bilan étiologique complémentaire

Indiqué si : ictère précoce (<48h) ou intense / facteurs de risque d'IMF / clinique orientant vers ictère pathologique / terrain favorisant une hyperbilirubinémie libre prolongée ou récidivante (prématurité) / ictère persistant > 1 semaine chez enfant né à terme ou > 2 semaines chez le prématuré

• Ictère à bilirubine libre
• Ictère à bilirubine conjuguée
• Selon le contexte : dosage G6PD / pyruvate-kinase / bilan thyroïdien (T4-TSH)

• Bilan infectieux: NFS-CRP / hémocultures / ECBU
• Bilan d’hémolyse: Groupe / Rh / RAI / test de Coombs

• Bilan infectieux: orientés selon clinique / hémocultures
• Bilan hépatique: transaminases / PAL / GGT / facteurs d'hémostase
• Echographie hépatique: recherche atrésie des voies biliaires +++

Signes de gravité devant un ictère du nouveau-né

• Caractéristiques de l’ictère
• Signes de gravité cliniques
• Signes de gravité paracliniques
• Facteurs de risque de sévérité (cf. supra)

• Précoce (survenue <48h) / Intense (touche les membres inférieurs)
• Prolongé (dure > 1 semaine) / Ictère cholestatique (selles décolorées)

• Sepsis : température, troubles hémodynamiques, hypotonie
• Troubles neurologiques
• Retentissement sur état général
• Hémolyse intense
• Prématurité / mauvaise prise pondérale

• Anémie (= hémolyse importante)
• Bilirubine totale > 350µM (>200µM si prématuré)

Quelques réflexes :

- Ictère précoce (<48h) = infection materno-fœtale ++

- Ictère cholestatique = atrésie des voies biliaires ou infection à E.Coli

- Explorer tout ictère précoce / intense / ou prolongé

Diagnostic Etiologique

Ictère à bilirubine libre : le plus souvent

2 causes fréquentes et bénignes

Ictère simple du nouveau-né (physiologique)

• Le + fréquent (30-50%) / Dû aux facteurs d’hyperbilirubinémie
• Apparition après 24h ++
• Ictère isolé, à bilirubine libre / peu intense
• Disparition spontanée avant J10 (souvent vers J5-J6) sans séquelle
• Remarque: peut être aggravé par facteurs de risque: prématurité ++ (seuil de toxicité + bas, faible concentration d'albumine, immaturité hépatique, perméabilité de la barrière hémato-encéphalique) ou autres facteurs de risque

Ictère au lait de mère

• ≈3% des enfants allaités / dû entre autre à une lipoprotéine-lipase libérant massivement des acides gras, inhibant la glycuro-conjugaison
• Début plus tardif (vers J5-J6) / persiste tant que allaitement se poursuit
• Isolé / confirmé par régression après arrêt de l'allaitement ou par chauffage du lait (caractère thermosensible de l'activité lipoprotéine-lipase)
• Pas de traitement : pas de chauffage lait / pas d'arrêt de l'allaitement / disparition spontanée vers 4-6 semaines après naissance (risque < bénéfice)

2 causes graves = urgences diagnostiques +++

Infection materno-foetale

• Ictère précoce (<48h) / parfois mixte (hépatite associée à l’hémolyse)

Fièvre inconstante: à évoquer devant tout nouveau-né symptomatique

• Rechercher facteurs de risque d’infection/ hémocultures en urgence ++

Hémolyses

• Ictère précoce (<24h) / rapidement intense / 1e cause d'ictère pathologique
• Signes d’hémolyse: hépato-splénomégalie / anémie régénérative / normo ou macrocytaire
• Risque majeur d'ictère nucléaire ++
• Incompatibilités sanguines materno-fœtales
• Hémolyses constitutionnelles
• Remarque: jamais d'hémoglobinopathie néonatale, hémoglobine F élevée

• Incompatibilité ABO : la + fréquente (mère groupe O / nouveau-né groupe A ou B) / test de Coombs généralement négatif
• Incompatibilité Rhésus : + rare car prévention de l'allo-immunisation anti-D (chez toute femme enceinte rhésus (-) et RAI (-)) / ictère + intense, test de Coombs généralement positif

• Sphérocytose héréditaire : corpusculaire / anomalie de membrane / de transmission autosomique dominante
• Déficit en G6PD : corpusculaire / anomalie enzymatique / lié à l'X

Déficits constitutionnels de glycurono-conjugaison

• Maladie de Gilbert (cf supra)
• Maladie de Crigler-Najjar : exceptionnelle

• Très rares formes à révélation néonatale (sauf sténose pylore associée)

Ictère à bilirubine conjuguée : plus rarement

1 urgence chirurgicale

Atrésie des voies biliaires

• 1 nouveau-né sur 10000
• Tableau de cholestase dans les jours suivants la naissance : hépatomégalie ferme / urines foncées, selles décolorées / permanent
• Administration vitamine K IV en urgence dès constatation de cholestase (car risque hémorragique ++ par cholestase)
• Echographie en urgence: vésicule atrophique/ ± cholangiographie
• Traitement chirurgical: dérivation en urgence (intervention de Kasai : avant la 6e semaine = hépato-porto-entérostomie)

1 urgence médicale

Infection à Escherichia Coli

• Décoloration incomplète des selles / souvent retardée
• ECBU systématique à la recherche d’une infection urinaire (pyélonéphrite) à E. coli : le plus souvent le point de départ est une pyélonéphrite

Traitement

Ictère à bilirubine libre

Si risque d’ictère nucléaire = prévention par PHOTOTHERAPIE

• Indications: bilirubine totale > 200mg/L (ou > 340 mmol/L)
• Modalités: nouveau-né nu / monitoring / augmentation des apports hydriques
• Principe : conversion bilirubine en produits de dégradation hydrosolubles
• Complications : hyperthermie / déshydratation (› surveillance température, cardio-respiratoire, prises alimentaires voire hydratation IV si besoin) / conséquences oculaires (port de lunettes) + gonadiques (protection par couche)
• Si sévère : perfusion d'albumine associée / si échec : exsanguino-transfusion

• Utilisation d'abaques pour évaluer risque d'ictère nucléaire selon âge gestationnel, post-natal, poids, courbe de bilirubine
• Mesure du rapport molaire bilirubine / albumine : évalue risque d'ictère sévère (risque chez nouveau-né à terme si ≥ 0,7)

Traitement étiologique

• Chaque fois que possible: antibiotiques si infection / transfusion selon hémoglobine…
• Transplantation hépatique : syndrome de Crigler-Najjar…

Ictère à bilirubine conjuguée

• Aucun risque de l’ictère en lui-même (car ne passe pas la barrière hémato-encéphalique)
• Traitement étiologique si possible seulement / pas de photothérapie