• Prescrire et surveiller un traitement par les anti-inflammatoire stéroïdiens et non stéroïdiens, par voie générale et par voie locale (P)

Anti-inflammatoires stéroïdiens

Spécialités

Cortisol = hormone naturelle (= référence)

Pharmacodynamique

Mécanisme d’action

• Induction de la transcription de gènes par récepteurs intra-cytoplasmiques

Effets thérapeutiques

• Effet anti-inflammatoire: par inhibition de la phospholipase A2 (qui permet la production de prostaglandines et leucotriènes)
• Effet immunosuppresseur: par inhibition de la réponse lymphocytaire
• Effet antiallergique: par inhibition des mastocytes et basophiles

• Effet retrouvé dès de faibles doses : à partir de 0,1 mg/kg par jour d'équivalent prednisone

• Conséquences : apoptose des lymphocytes / inhibition de la prolifération lymphocytaire B, modification de la production de cytokines de type interféron α, TNFα / à forte dose, diminue la production d'immunoglobulines

Pas d'effet antalgique en l'absence d'un processus inflammatoire

Effets métaboliques

• Effet hyperglycémiant: activation de la néoglucogenèse / inhibe l’insuline
• Effet minéralocorticoïde: (aldostérone-like) réabsorption de sodium et excrétion de potassium
• Effet catabolique: élimination des protéines (amyotrophie)
• Inhibition axe corticotrope: par rétrocontrôle négatif

Equivalence des corticoïdes : Prednisone 5 mg = référence (équivalent prednisone)

• Cortisone 25 mg / hydrocortisone 20 mg / prednisolone = 5 mg
• Méthylprednisolone = 4 mg / triamcinolone = 4 mg / paraméthasone = 0,4 mg
• Bétaméthasone = 0,75 mg / dexaméthasone = 0,75 mg / cortivazol = 0,3 mg

Pharmacocinétique

• Absorption: digestive (jéjunum): biodisponibilité de 90% / immédiate en parentérale
• Distribution: liaison à la transcortine ± albumine
• Métabolisme: hépatique (dérivés hydroxylés et conjugués)
• Elimination: urinaire ++ / biliaire

• Les esthers hydrosolubles et les suspensions microcristallines de corticoïdes sont destinés à une administration intraveineuse + injection locale

Indications

Pathologies inflammatoires +++

• Horton – pseudo-polyarthrite rhizomélique
• Lupus, polyarthrite rhumatoïde / sarcoïdose / vascularites
• Purpura thrombopénique auto-immun, anémie hémolytique auto-immune
• Maladies inflammatoires chroniques de l'intestin
• Néphropathie glomérulaire / sclérose en plaques – paralysie faciale a frigore

Pathologies infectieuses

• Pneumocystose / méningite à pneumocoque
• Tuberculose: méningée / pleurale / péricardique
• Choc septique (300mg/j d’hydrocortisone) (en prévention de l'insuffisance surrénale aiguë)

Autres indications

• Chimiothérapie: hémopathies (lymphome non hodgkinien / Hodgkin / myélome)
• Allergies: asthme / urticaire / choc anaphylactique

Contre-indications

Absolues : AUCUNE: si la corticothérapie est indispensable +++

Relatives

• Infection non contrôlée (anguillulose/ tuberculose / hépatite B / kératite herpétique/ mycoses / hépatites virales aiguës / zona oculaire-varicelle / toxoplasmose / trypanosomiase..)
• Psoriasis sévère / allaitement / grossesse: possible mais surveillance ++ (car risque d'insuffisance surrénale néonatale)
• Trouble psychiatrique/ ulcère gastroduodénal non traité/ diabète non équilibré / hypertension artérielle non équilibrée

Effets secondaires +++

• Dépend de la posologie et/ou de la durée de traitement, mais aussi de la susceptibilité individuelle (il existe des "facteurs prédisponsants" à certaines complications) et dépend également de la nature du dérivé, de la voie d'administration
• Métaboliques: hypokaliémie / rétention hydrosodée (= œdèmes : en cas de médicament à activité minéralocorticoïde / ce sont des effets secondaires rares si la posologie de prednisone est inférieure à 10 mg par jour)
• Endocriniens: intolérance au glucose voire diabète / hypercorticisme: syndrome de Cushing / obésité facio-tronculaire / effet orexigène / aménorrhée / impuissance / retard de croissance chez l’enfant / dyslipidémie (LDL)
• Cardiovasculaires: hypertension artérielle et athérosclérose +++ (cf diabète + dyslipidémie)
• Ostéo-musculaires:

• Ostéoporose essentiellement trabéculaire / qui est dose et durée-dépendante, + nette au cours des 6-12 premiers mois de traitement, ± réversible à l'arrêt du traitement
• Ostéonécrose épiphysaire : parfois bilatérale, voie multifocale / concerne les têtes fémorales chez l'adulte & les condyles fémoraux chez l'enfant ++ / en cas de traitement avec de fortes posologies surtout

• Amyotrophie++ prédominant à racine des membres inférieures : apparaissant généralement après quelques semaines ou mois d'une corticothérapie supérieure à 10 mg/j d'équivalent prednisone
• Lipomatose épidurale

• Infectieux: complications présentes à partir de 20 mg par jour d'équivalent prednisone ± liée à l'immunodépression de la maladie sous-jacente

• réactivation infection: bactérienne (tuberculose)/ virale(hépatite B)/ parasitaire(anguillulose)
• Surinfection à germe opportuniste (clinique pauvre : fièvre isolée ++)

Hyperleucocytose à neutrophiles entraînée par les corticoïdes : n'est pas un argument d'infection

• Ophtalmo: cataracte postérieure sous capsulaire (complication tardive mais fréquente (plus de 10% des sujets traités) même à faible dose) / glaucome chronique (rare, sur terrain prédisposé ++ : diabète, antécédent familial..)
• Psychiques: insomnie - excitation / à doses élevées (> 40mg/j d'équivalent prednisone) : avec euphorie ("ON") et phase dépressive ("OFF"), hallucinations, agitation maniaque
• Cutanés: fréquentes lors d'un traitement prolongé même à faible dose
• Digestifs: syndrome dyspeptique
• Sevrage: insuffisance surrénale ++ / rebond de la pathologie / syndrome de sevrage (tristesse, asthénie, anorexie, algies diffuses)

• Vergetures / atrophie cutanée / fragilité de la peau (ecchymose, lésions purpuriques : chez les sujets âgés ++) / retard à la cicatrisation
• Acné / hypertrichose / folliculites

• Perforations intestinales : + fréquentes / surtout si diverticulose colique
• Ulcère gastro-duodénal : peu ulcérogènes mais potentialisent les anti-inflammatoires non stéroïdiens

Interactions médicamenteuses

• Anti-inflammatoires non stéroïdiens /aspirine: potentialisent l’effet ulcérogène: facteur de risque de complication d’ulcère gastro-duodénal
• Hypokaliémiants: diurétiques de l’anse (furosémide) / laxatifs

Bilan pré-thérapeutique (avant corticothérapie au long cours) +++

Clinique

Interrogatoire

• Antécédents: digestifs / cardiovasculaires / infectieux / psychiatriques / ostéoporose
• Prise : médicaments
• Facteurs de risque cardio-vasculaires: hypertension artérielle / diabète / dyslipidémie / tabac

Examen physique

• Prise des constantes: taille / poids / pression artérielle / fréquence cardiaque / température
• Recherche foyer infectieux: ORL / pulmonaire / gynéco / cutané

Paraclinique (à adapter selon l'indication, le terrain, la durée prévue de traitement)

Bilan infectieux (5)

• Numération formule sanguine-CRP / examen cytobactériologique des urines
• Radiographie de thorax / test à l'interféron gamma (réactivation de tuberculose)
• Selon clinique :

• sérologie VHB si facteurs de risque
• si séjour tropical ou origine antillaise: examen parasitologique des selles (recherche d'anguillulose)

Bilan cardio-vasculaire / métabolique (5)

• Glycémie à jeun / bilan lipidique
• Ionogramme / électrocardiogramme de repos

Bilan ostéoporose

• Bilan phosphocalcique (sang-urines)
• Ostéodensitométrie: si posologie supérieure à 7.5 mg par jour pendant au moins 3 mois

Chez la femme jeune : hCG plasmatiques

Modalités de prescription

Dans tous les cas (3) +++

• À dose minimale efficace / durée la + courte possible / en 1 prise le matin
• Si période brève (7-10 jours) : peu de risques de complication, pas de sevrage progressif nécessaire

Posologie / schéma

• Choix du médicament: prednisone (activité glucocorticoïde + minéralocorticoïde) en 1e intention, bonne absorption digestive
• Traitement d’attaque: 0.1 mg/kg (faible dose); 0.5mg/kg (moyenne dose); 1mg/kg (forte dose)/ 4 à 6 semaines maximum
• Traitement d’entretien: décroissance progressive par palier jusqu’à dose minimale: 10 mg par jour
• Sevrage progressif en contrôlant le risque d’insuffisance corticotrope +++

• Prise matinale unique / dans la polyarthrite rhumatoïde : posologie à 2/3 le matin, 1/3 soir pour une meilleure couverture du nycthémère (de mêmes en cas fortes doses : diviser la prise en plusieurs fois)

Mesures associées +++ (6×3)

Surtout si la durée de corticothérapie est supérieure à 2 semaines avec posologie supérieure à 15mg par jour

• Risque d'hypokaliémie et de rétention hydrosodée, d'amyotrophie si la posologie de predniose est supérieure à 10 mg/jour pendant quelques semaines ou plus

Education du patient

• Ne pas arrêter brutalement le traitement

• Consulter en urgence si fièvre/ nécessité d'augmenter les doses si infection, chirurgie…
• Information sur les effets secondaires / Pas d’automédication: notamment pas d'anti-inflammatoires non stéroïdiens ++

Mesures hygiéno-diététiques

• Régime pauvre en: sel / sucres rapides / lipides
• Régime riche en: potassium / protides / calcium (laitage)
• Activité physique régulière / arrêt du tabac

Prévention des troubles métaboliques

• Kaliémie / supplémentation potassique à envisager
• Surveillance de la glycémie ± adaptation d’un traitement antidiabétique
• Surveillance du bilan lipidique

Prévention de l’ostéoporose

• Supplémentation en calcium: objectif 1 gramme par jour (1.2 gramme par jour chez le plus de 65ans)
• Supplémentation en vitamine D systématique: 800 UI par jour (par voie orale) (Sauf dans la sarcoïdose)
• Bisphosphonates si sujet à risque ou dose supérieure à 7.5 milligrammes par jour pendant ≥ 3 mois

Prévention de l’athérosclérose

• Contrôle des facteurs de risque cardiovasculaires (arrêt du tabac, équilibration d’un diabète…)
• Contrôle de la pression artérielle et adaptation d’un traitement antihypertenseur

Prévention du risque infectieux

• Vaccins: anti-VHB / antigrippale / anti-pneumocoque
• Si patient antillais ou à risque: éradication de l’anguillulose par 1 comprimé d'ivermectine ++
• Si antécédent de tuberculose non traitée: envisager une bithérapie isoniazide + rifampicine pendant 3 mois

Chez la femme enceinte : accueil du nouveau-né en unité spécialisée même si l'insuffisance surrénale aiguë néo-natale est très rare / éviter l'allaitement en cas de traitement par fortes doses de corticoïdes

Arrêt d’une corticothérapie prolongée

• Si dose initiale moyenne ou forte, décroissance relativement rapide au début, par paliers de 2,5-5 mg par jours toutes les 2-3 semaines, jusqu'à 10 mg par jour / puis sevrage + prudent à partir de là : diminution d'1 mg par jour par mois
• En effet risque d'insuffisance surrénale aiguë dès que la dose est inférieure à 0,1 mg/kg par jour ou moins de 7,5 mg d'équivalent prednisone (la récupération fonctionnelle se fait sur plusieurs mois)
• Conduite à tenir (non consensuelle) : dosage du taux matinal de cortisol plasmatique pour dépister une insuffisance corticotrope :
• Récupération en 6-12 mois dans la majorité des cas / rarement insuffisance corticotrope définitive

• Si cortisol matinal < 138 nmol/L (5 µg/dL) : déficit en ACTH probable. Dans ce cas, débuter une opothérapie substitutive d'emblée
• Si cortisol matinal > 365 nmol/L (13,2 µg/dL) : le déficit en ACTH très peu probable
• Pour des valeurs intermédiaires : évaluation dynamique via un test au Synacthène® :
• Opothérapie substitutive par hydrocortisone oral 20mg 1 fois par jour pendant 1 à 3 mois minimum / tentative prudente de sevrage ultérieur

• Dosage du cortisol 1 heure après injection de 250 µg d'ACTH de synthèse
• Si cortisol supérieur à 600 nmol/L (21,7 µg/dL): axe corticotrope normal / poursuivre la décroissance
• Si cortisol inférieur à 440 nmol/L (15,9 µg/dL) : entamer une opothérapie substitutive par hydrocortisone

L'insuffisance surrénale est à différencier du "syndrome de sevrage en corticoïdes" qui entraîne tristesse, asthénie, anorexie.. (par simple perte des effets des corticoïdes)

Remarque: en cas de contraception associée

• Eviter les œstroprogestatifs (risque thrombotique) et les dispositifs intra-utérins (risque infectieux)
• Alternatives: micro-progestatifs / macro-progestatifs (hors AMM)

Surveillance

• Clinique: taille / poids / pression artérielle / œdèmes / température et foyer infectieux / électrocardiogramme / consultation ophtalmologique + pression intra-oculaire (1 fois tous les 6 mois, chez le sujet âgé surtout)
• ± paraclinique selon le contexte : numération formule sanguine, bilan lipidique…
• Remarque: conséquences physiologiques la numération formule sanguine: hyperleucocytose à neutrophiles / diminution des éosinophiles / lymphopénie

Conduite à tenir en cas d’infection sous traitement corticoïdes +++

• Ne surtout pas arrêter brutalement les corticoïdes: risque d'insuffisance surrénale aiguë +++
• Voire même augmenter la dose car entraîne un stress physiologique = surconsommation de glucocorticoïdes
• Et traiter l’infection de façon concomitante par antibiothérapie, etc. selon le foyer

DERMOCORTICOÏDES

Généralités

• Action anti-inflammatoire ++ : vasoconstriction du derme, baisse de la perméabilité capillaire, diminution de la margination et de la diapédèse des leucocytes, baisse de la phagocytose/ libération d'enzymes lysosomiales
• Puissance et classification des dermocorticoïdes (leur puissance dépend de la structure chimique, de l'affinité pour le récepteur, de la concentration et de la nature du véhicule)

• Après application : les dermocorticoïdes traversent les membranes cellulaires, créent une liaison avec leur récepteur puis vont dans le noyau moduler l'expression génique (avec transactivation ou transrépression)
• Leurs effets sont surtout dus à l'activité inhibitrice de certains gènes : synthèse de la protéine IκB alpha qui inhibe la transcription de NF-κB (facteurs de transcription de nombreuses cytokines : IL-1, TNF-α, interféron γ, GM-CSF, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 / + activité inhibitrice sur transcription de phospholipase A)
• + action anti-inflammatoire par inhibition de l'expression des molécules d'adhérences sur cellules endothéliales (ICAM-1 surtout dont la présence est indispensable lors des phénomènes inflammatoires), inhibition de la production du complément et de la dégranulation des mastocytes
• Effet vasoconstricteur des dermocorticoïdes : on utilise le test de McKenzie qui classe les dermocorticoïdes en 4 niveaux (bonne corrélation entre l'intensité de la vasoconstrictice et l'activité anti-inflammatoire)

• Activité antiproliférative sur : cellules épidermiques/ kératinocytes (› engendrent des effets secondaires type atrophie) / mélanocytes / cellules de Langerhans / fibroblastes
• Action immunosuppressives locales : interfère avec la réponse immunitaire

Indications

• Dermatite atopique / dermatite de contact / dysidrose
• Psoriasis localisé / lupus cutané (discoïde) / lichen & lichénification
• Autres: pemphigoïde bulleuse / prurigo / cicatrices hypertrophiques et chéloïdes / vitiligo / pelade..
• Parfois en association avec des analogues de la vitamine D3 dans psoriasis

Contre-indications

Toute dermatose infectieuse: herpès/ gale/ mycoses/ érysipèle...

• Dermatose inflammatoire (rosacée, acné)

Paramètres pharmacocinétiques-pharmacodynamiques

Biodisponibilité ++

• La pénétration des dermocorticoïdes se fait par voie transépidermique et transfolliculaire, selon les caractéristiques de la molécule mais aussi de facteurs liés à la peau, au produit..
• Galénique :
• Association à d'autres molécules : l'adjonction à l'acide salicylique renforce la pénétration du principe (et réduit l'hyperkératose)
• Occlusion : elle renforce la pénétration du dermocorticoïde par augmentation de l'hydratation de la couche et par augmentation de la durée du contact
• Age : l'absorption augmente chez le nouveau-né prématuré ± chez sujet âgé (dû à une faible épaisseur de la couche cornée)
• Topographie des lésions : la qualité de l'épiderme varie selon les sites
• Type de dermatose : la pénétration est + importante lorsque la barrière cutanée est altérée (type eczéma..)

• Les pommades et émulsions type "eau dans huile" sont constituées d'excipients gras qui augmentent la pénétration par effet occlusif
• Les crèmes & émulsions type "huile dans eau" permettent une bonne pénétration avec un effet occlusif moindre
• Gels semi-solides : ils sont moins pénétrants que les crèmes et lotions (ce sont des gels hydro-alcooliques le + souvent)

• Si on considère un coefficient d'absorption de l'hydrocortisone égal à 1 au niveau de l'avant-bras, on va retrouver les coefficients équivalents suivants :
• 0,14 sur la plante des pieds / 0,83 paumes des mains / 3,5 cuir chevelu / 6 au visage / 42 au niveau des paupières et du scrotum

Effet-réservoir

Possibilité d'accumulation des dermocorticoïdes dans la couche cornée puis relargage progressif vers les couches profondes de l'épiderme et du derme

• Ainsi une seule application par jour suffit dans la majorité des cas
• L'augmentation des doses ne se justifie que lorsque cet effet disparait (en cas de couche cornée lésée) : essentiellement lors d'un traitement d'induction de la pemphigoïde bulleuse (traitement 2 fois par jour)

Tachyphlyaxie

Diminution de l'activité après applications répétées et ininterrompues / est une forme de "résistance" au traitement / apparait d'autant + vite que le dermocorticoïde est puissant et à forte concentration / l'existence de cette caractéristique est contestée

Modalités de prescription

NIVEAU D'ACTIVITE : Galénique

SELON LA CLASSE DE DERMOCORTICOÏDE

• Crèmes ++ (+ "agréables" à appliquer) / pommades : en cas de lésions sèches, squameuses, kératosiques
• Gels et lotions : plis et zones pileuses / shampooing et mousse : cuir chevelu

NIVEAU D'ACTIVITE : Rythme des applications

SELON LA CLASSE DE DERMOCORTICOÏDE

• 1 application par jour est suffisante dans la majorité des cas

NIVEAU D'ACTIVITE : Quantité de dermocorticoïdes

SELON LA CLASSE DE DERMOCORTICOÏDE

• Importance de préciser la quantité au patient ++ (permet d'améliorer l'observance et de diminuer les effets secondaires: donc meilleur ratio efficacité/tolérance)
• ± apparition d'une corticophobie : le patient applique souvent moins de produit que nécessaire, entraîne un échec du traitement)
• Quantité selon la surface atteinte :
• Apprécier à postériori le nombre de tubes utilisés par le patient (dermatose chronique)

• Soit par proportionnalité / 20-30 grammes pour traiter l'ensemble de la surface corporelle d'un homme de corpulence moyenne ; puis on utilise la règle des 9 des brûlés de Wallace pour calculer la surface lésée où appliquer le dermocorticoïde
• Soit "unité phalangette" : pour les petites surfaces notamment / la quantité de dermocorticoïde posée sur l'index correspond à la quantité à appliquer sur 2 paumes de main (1,25g)

NIVEAU D'ACTIVITE : Occlusion

SELON LA CLASSE DE DERMOCORTICOÏDE

• Par utilisation de films plastiques et de pansements sur une faible surface, pendant un temps limité, quand la couche cornée est très épaisse : concerne essentiellement les paumes et plantes ++

NIVEAU D'ACTIVITE : Durée du traitement

SELON LA CLASSE DE DERMOCORTICOÏDE

• Dermatoses aiguës : applications pendant quelques jours puis arrêt brutal dès la guérison obtenue
• Dermatoses chroniques: un arrêt progressif, en espaçant les applications, est souvent proposé (mais il n'y a pas d'intérêt prouvé sur l'effet rebond)
• Dans certaines dermatoses chroniques (dermatite atopique essentiellement) : possible intérêt d'un traitement préventif de 2 applications par semaine sur la peau guérie pour éviter les rechutes

Surveillance selon: que le traitement est à court ou long terme / l'effet thérapeutique attendu / la non-amélioration / l'apparition d'effets secondaires / importance de ce suivi chez l'enfant ++

Précautions d’emploi

• Ne pas dépasser 30 grammes par semaine de dermocorticoïdes de classe 2 en entretien (et 60 grammes par mois si traitement au long cours)
• Une (deux maximum) application(s) par jour / garder et compter les tubes
• Arrêt ± progressif (sinon entraîne un effet rebond) / éviter les formes associées

Effets secondaires locaux

• Ils sont quasi-inexistants si l'indication est bonne et les modalités d'usage respectées
• Surtout pour des traitements prolongés, avec des dermocorticoïdes forts, sur de grandes surfaces, des peaux altérées, avec occlusion
• Atrophiques ++: atrophie épidermique, réversible : forme un épiderme fin en "papier à cigarette", avec fragilité au moindre traumatisme / atrophie dermique : entraîne un retard à la cicatrisation, de pseudo-cicatrices, des télangiectasies, des vergetures, un purpura
• Dermatites du visage: acné induite / aggravation ou induction d'une rosacée / dermatite péri-orale (équivaut à la rosacée cliniquement)
• Infections cutanées: transformation de l'éruption par mauvaise indication du dermocorticoïde: dermatophytes (trichophytie rosacéiforme, granulomateuse), gale / aggravation d'une infection : herpès… / surinfection secondaire d'une dermatose (peu fréquent en pratique)
• Effets secondaires oculaires en cas d'application aux paupières: cataracte / glaucome
• Hormonaux : hypertrichose / hyperplasie sébacée / atteinte systémique : rares
• Dermatoses de cause non contrôlée : phénomène de rebond / dépendance
• Divers : hypopigmentation / granulome glutéal infantile / eczéma de contact allergique

• Remarque: les complications systémiques sont rares pour une prescription limitée (surtout chez l'enfant : le rapport surface corporelle/poids est en effet + important chez l'enfant)
• Possible allergie : exceptionnelle en pratique / les dermocorticoïdes sont classés en 4 groupes allergologiques : A, B, C, D avec possibles allergies croisées

• A évoquer lors de l'eczématisation d'une dermatose traitée

INFILTRATIONS DE CORTICOÏDES

Indications

• Injections intra-articulaires: pour arthrite inflammatoire et arthrose périphérique en poussée
• Injections péri-articulaires : tendinopathie, bursite
• Syndromes canalaires : syndrome du canal carpien +++
• ± Injections épidurales: radiculalgies sciatiques ou crurales communes rebelles

Contre-indications

• Infection générale ou locale, articulaire ou de voisinage y compris cutanée
• Troubles de la coagulation (précautions si traitement par aspirine-anticoagulant)
• Hypersensibilité à l’un des constituants

Effets secondaires spécifiques

• Arthrite aiguë microcristalline : dans les 24 heures, s’estompe en 1-2 jours
• Arthrite septique : exceptionnelle si l'asepsie est respectée (moins de 1 pour 10000), après 24 heures
• Ruptures tendineuses, atrophies cutanées localisées (± fragilisation tendineuse sur corticothérapie générale)
• Hypersensibilité (éruption, œdème de Quincke : parfois liés aux conservateurs (sulfites) des préparations injectables) / flush (bouffée vasomotrice, céphalées)

Passage systémique du corticoïde : risque de complications systémiques

Modalités pratiques

• Information du patient sur les bénéfices/risques
• Asepsie stricte lors du geste / adapter le volume injecté à la taille de l’articulation
• Mise en décharge de l’articulation 24h (diminue la diffusion systémique du corticoïde)
• Maximum 4 infiltrations par an sur un site donné
• Si réaction post-infiltrative : analyse bactériologique du liquide synovial

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

CLASSIFICATION

• Anti-inflammatoires non stéroïdiens: ensemble des médicaments inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines
• Classification: selon leur spécificité anti-Cox :

• Anti-Cox-1 préférentiels: aspirine à faible dose (300 mg/j ou moins), indométacine
• Anti-Cox-2 préférentiels : nimésulide, méloxicam
• Anti-Cox-2 sélectifs : célécoxib, parécoxib (moindre risque ulcérogène et pas d'effet anti-plaquettaire)
• Anti-inflammatoires non stéroïdiens classiques : inhibent la Cox-2 ± la Cox-1 aux doses thérapeutiques

Classification pharmacologique (HORS PROGRAMME)

SALICYLES

Dénomination commune internationale

• Acide acétylsalicylique (Aspirine Upsa, moyenne quotidienne : 2-3g, maximale quotidienne : 6g)
• Acétyl-salicylate de lysine (Aspégic®, moyenne quotidienne : 2-3g, maximale quotidienne : 6g)
• Carbasalate calcique (Solypsan®, moyenne quotidienne : 2-3g, maximale quotidienne : 6g)

ACIDE ARYLCARBOXYLIQUE

Dénomination commune internationale

• Ibuprofène (Advil®, moyenne quotidienne : 1-2g, maximale quotidienne : 2-4g)
• Ketoprofène (Profénid®, moyenne quotidienne : 150 mg, maximale quotidienne : 300 mg)
• Diclofenac (Voltarène®, moyenne quotidienne : 75-100mg, maximale quotidienne : 150mg)
• Nabumétone (Nabucox®, moyenne quotidienne : 1g, maximale quotidienne : 2g)
• Acide tiaprofénique (Surgam®, moyenne quotidienne : 300-400 mg, maximale quotidienne : 600 mg)
• Fénoprofène (Nalgésic®, moyenne quotidienne :900 mg, maximale quotidienne : 1500 mg)
• Etodolac (Lodine®, moyenne quotidienne :200 mg, maximale quotidienne : 600 mg)
• Flubiprofène (Cébutid®, moyenne quotidienne :100 mg, maximale quotidienne : 300 mg)
• Naproxène sodique (Apranax®, moyenne quotidienne : 1 g, maximale quotidienne : 2g)
• Kétorolac (Acular®, moyenne quotidienne : Collyre, maximale quotidienne : Collyre)
• Alminoprofène (Minalfène®, moyenne quotidienne : 600 mg, maximale quotidienne : 900 mg)
• Acéclofénac (Cartrex®, moyenne quotidienne : 200 mg, maximale quotidienne : 200 mg)

INDOLIQUES

Dénomination commune internationale

• Indométacine (Indocid®, moyenne quotidienne : 50-100mg, maximale quotidienne : 150-200mg)
• Sulindac (Arthrocine®, moyenne quotidienne : 200mg, maximale quotidienne : 400mg)

ACIDES ANTHRANILIQUES

Dénomination commune internationale

• A. néfénamique (Ponstyl®, moyenne quotidienne : 750-1000 mg, maximale quotidienne : 1500 mg)
• A. niflumique (Nifluril®, moyenne quotidienne : 750-1000 mg, maximale quotidienne : 1500 mg)

COXIBS

Dénomination commune internationale

• Célécoxib (Celebrex®, moyenne quotidienne : 200mg, maximale quotidienne : 400mg)
• Etoricobix (Arcoxia®, moyenne quotidienne : 30 mg, maximale quotidienne : 60 mg)
• Parécoxib (Dynastat®, moyenne quotidienne : Voie intraveineuse, maximale quotidienne : Voie intraveineuse)
• Méloxicam (Mobic®, moyenne quotidienne : 7,5 mg, maximale quotidienne : 15 mg)
• Piroxicam (Feldène®, moyenne quotidienne : 10-20 mg, maximale quotidienne : 20 mg)
• Tenoxicam (Tilcotil®, moyenne quotidienne : 200 mg, maximale quotidienne : 400 mg)

PYRAZOLES

• Phénylbutazone (Pas en France, moyenne quotidienne : 100-300 mg, maximale quotidienne : 600 mg)

Remarque

- A posologies faibles, l'action est essentiellement antalgique-antipyrétique

- Ibuprofène 200mg ou kétoprofène 25mg (ce sont des médicaments hors liste, ne nécessitant pas d’ordonnance)

Durée d'action: selon leur spécificité anti-Cox

• Anti-inflammatoires non stéroïdiens à ½ vie courte (moins de 6 heures) : kétoprofène / ibuprofène / furbiprofène / diclofénac
• Anti-inflammatoires non stéroïdiens à ½ vie intermédiaire : sulindac / naproxène / étodolac / méloxicam
• Anti-inflammatoires non stéroïdiens à ½ vie longue (autour de 24 heures) : piroxicam / ténoxicam / piroxicam β cyclodextrine
• Anti-inflammatoires non stéroïdiens à libération prolongée: Chrono-Indocid® 75mg / Profénid® à libération prolongée /Voltarène® à libération prolongée

Pharmacodynamique

Mécanisme d’action

• Inhibition de la synthèse des prostaglandines par Cox-2 ou Cox-1

• Prostaglandines: molécules synthétisées à partir de l'acide arachidonique (qui est issu des phospholipides membranaires) grâce à la cyclo-oxygénase (Cox), qui est constituée de 2 iso-enzymes

• Cox-1 : formation de prostaglandines impliquées dans la cytoprotection de la muqueuse gastrique et la préservation de la fonction rénale + production de thromboxane A2 (prostaglandine vasoconstrictive, pro-agrégante) par les plaquettes
• Cox-2 : isoenzyme essentiellement inductible / conduit à libération de prostaglandines à rôle pathologique (fièvre, douleur, inflammation..) mais aussi bénéfique dans divers processus (cicatrisation, fonction rénale, ovulation).. et entraîne la synthèse de prostacycline (aussi appelée PGI2 : prostaglandine vasodilatatrice, antiagréante) via les cellules endothéliales

Effets thérapeutiques (4)

• Effet anti-inflammatoire: inhibition des prostaglandines inflammatoires: via Cox-2 / surtout sur la composante vasculaire de la réaction inflammatoire (œdème, rougeur, chaleur) / nécessite souvent des posologies d'anti-inflammatoires supérieures à la posologie de l'action antalgique-antipyrétique
• Effet antalgique: par inhibition de prostaglandines nociceptives
• Effet antipyrétique: par inhibition de prostaglandines pyrogènes
• Effet antiagrégant: par inhibition de la thromboxane A2

Pharmacocinétique

• Absorption: digestive / rapide
• Distribution: fixation à l’albumine à 95% (donc à risque d'interactions)
• Métabolisme: hépatique
• Elimination: urinaire ++

Voies d’administration

• Voie orale :mieux adaptée aux traitements prolongés
• Voie rectale : suppositoires résorbés plus irrégulièrement que les formes orales
• Voie intramusculaire : contexte d’urgence +++ / limiter à une cure de 2-3 jours (et n'entraîne pas moins d'effets secondaires que la forme orale / risque de nécrose ou d'abcès de la fesse ou de lésion du nerf sciatique)
• Voie intraveineuse : AMM réservé à des indications particulières telles que le traitement de la douleur postopératoire ou des crises de colique néphrétique
• Voies locales: gels & pommades d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (entorse, tendinite...) › mais sont à risque de passage systémique

Indications

Anti-inflammatoires non stéroïdiens de courte durée

• Toute pathologie douloureuse : dents / colique néphrétique, etc.
• Toute pathologie fébrile quelle qu’en soit l’origine (infection, inflammation..)
• Contre indiqué : varicelle et angine

Anti-inflammatoires non stéroïdiens au long cours

Rhumatismes inflammatoires chroniques: polyarthrite rhumatoïde / spondylarthrite ankylosante…

Selon leur modalité de prescription

• Sur liste I : pour les affections rhumatologiques douloureuses ou invalidantes (rhumatismes inflammatoires, arthrose, tendinite, bursite, radiculalgies aiguës…)
• Sur liste II : indications précédentes + indications de traumatologie (entorse) / ORL (sinusite, otite, dentaire) / gynécologie (dysménorrhée..) / urologie (colique néphértique) / état fébrile
• Hors liste : faiblement dosés, utilisés dans les traitements symptomatiques des affections douloureuses ou fébriles (kétoprofène, ibuprofène, aspirine essentiellement : utilisés surtout en automédication ++)

Contre-indications

Absolues

• Ulcère gastro-duodénal évolutif ou compliqué
• Insuffisance cardiaque sévère
• Insuffisance rénale aiguë ou chronique / insuffisance hépatique
• Allergie connue aux anti-inflammatoires (± allergie connue à l'aspirine: dans le cadre d'un syndrome de Widal)
• Grossesse (absolue aux 1e et 3e trimestres) / allaitement
• Infection bactérienne évolutive (cellulite ++/ érysipèle)
• Pour les coxibs : hypertension artérielle non contrôlée / cardiopathie ischémique / artériopathie périphérique (accident vasculaire cérébral..) / insuffisance cardiaque chronique aux stades NYHA II-IV / allergie aux sulfamides / femme en âge de procréer sans contraception (tératogène)
• Injections intramusculaires : troubles de l'hémostase

Relatives

• Antécédent d’ulcère gastroduodénal / asthme
• Insuffisance rénale ou insuffisance hépatocellulaire modérée
• Patient sous anticoagulants ou antiagrégant (clopidogrel…)
• Maladie inflammatoire chronique de l'intestin: maladie de Crohn ou recto-colite hémorragique

Effets secondaires

Possibles pour tous les anti-inflammatoires non stéroïdiens mais certains sont + à risque de certains effets secondaires que d'autres

Digestifs

• Signes fonctionnels digestifs: dyspepsie/ épigastralgies/ nausées et vomissements/ fréquents et résolutives à l'arrêt du traitement, ces signes sont mal corrélées aux lésions de muqueuse gastro-duodénale
• Ulcère gastro-duodénal : + fréquemment avec les anti-inflammatoires non stéroïdiens classiques qu'avec les coxibs / asymptomatique dans 50% des cas
• Ulcère symptomatique : survenue de 2 à 4% par an
• Favorise les poussées de maladie inflammatoire chronique de l'intestin / syndrome de Reye chez l’enfant (hépatite aiguë)
• Rarement : ulcération du grêle/ œsophagite

• Facteurs de risque de survenue: âge élevée, posologie élevée, ulcère évolutif ou ancien, prise simultanée d'autre anti-inflammatoire non stéroïdien, de corticoïde, de traitement anticoagulant / le risque est 2 fois inférieur avec les coxibs (mais cette protection perdue s'il y a prise d'aspirine 300 mg de façon simultanée au coxib)

Rénaux

• Insuffisance rénale aiguë fonctionnelle (en effet la prostacycline a un rôle de vasodilatation de l’artériole afférente) par oligurie réversible à l'arrêt du traitement / elle est favorisée par une hypoperfusion rénale préalable (hypovolémie vraie ou relative, sténose des artères rénales, néphro-angiosclérose avancée, glomérulosclérose diabétique) et prise d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion ou d'antagonistes de récepteurs à l'angiotensine II
• Hypertension artérielle et rétention hydrosodée / hyperkaliémie ++ (par inhibition du système rénine angiotensine-aldostérone)
• Néphropathie interstitielle aiguë immuno-allergique ++ / nécrose tubulaire aiguë / néphropathie glomérulaire (de type extra-membraneuse)

Allergiques

• Prurit/ érythème cutanéo-muqueux/ stomatite / rhinite/ bronchospasme ± Quincke + anaphylaxie (› sur une allergie à la molécule ou un état idiosyncrasique par exemple dans le syndrome de Widal..)
• Syndrome de Widal : associe polypose naso-sinusienne, asthme et allergie aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (cette allergie est liée au mécanisme d'action : donc elle ne se résout avec un simple switch d'anti-inflammatoires non stéroïdiens d'autre classe chimique)
• Toxidermies bulleuses (syndrome de Lyell et Stevens-Johnson): exceptionnelles

Obstétricaux

• Action tocolytique: augmente la durée de gestation et de travail (par inhibition de la Cox-2)
• Fermeture prématurée du canal artériel & insuffisance rénale à partir du 3e trimestre de grossesse

Hématologiques

• Anémie ferriprive / toxicité médullaire (leucopénie/ thrombopénie/ anémie)
• Agranulocytose immuno-allergique / syndrome hémorragique

Vasculaires

• Favorise les infarctus du myocarde / les accidents vasculaires cérébraux (risque marqué pour les coxibs +++) / si utilisation prolongée, à dose maximale
• Par augmentation de la pression artérielle / pour les coxibs: entraîne un déséquilibre de la balance thromboxane A2/prostacycline au détriment de la prostacycline
• Neurologiques: troubles neurosensoriels : céphalées / vertiges/ acouphènes (rares)

• Naproxène: anti-inflammatoire non stéroïdien le moins associé aux complications cardiovasculaires (mais sur-risque d'effets secondaires digestifs)

Interactions médicamenteuses +++

• Principalement par liaison compétitive à l’albumine : risque de potentialisation des autres traitements
• Antivitamine K et antiagrégants / corticoïdes : augmentation du risque hémorragique
• Inhibiteurs de l'enzyme de conversion, antagonistes de récepteur à l'angiotensine 2 / diurétiques: augmentation du risque d’insuffisance rénale / si besoin d'un anti-inflammatoire non stéroïdien chez un patient traité par inhibiteurs de l'enzyme de conversion ou antagonistes de récepteurs à l'angiotensine II: proposer une surveillance de la fonction rénale toutes les 72 heures
• Sulfamides hypoglycémiants: augmentation du risque d’hypoglycémie +++
• Lithium / digoxine / valproate: risque de surdosage
• Méthotrexate : si posologie de méthotrexate hebdomadaire supérieure à 15mg (les anti-inflammatoires diminuent la clairance rénale du méthotrexate)

Ne jamais associer 2 anti-inflammatoires non stéroïdiens entre eux

Bilan pré-thérapeutique

Clinique ++

• Terrain: rechercher des antécédents d'ulcère gastro-duodénal / d'insuffisance rénale chronique / d'insuffisance hépatocellulaire / d'insuffisance cardiaque / asthme / prise de la pression artérielle
• Rechercher une contre-indication: présence d'un foyer infectieux / douleur de type ulcéreuse / date des dernières règles
• Traitement en cours: antivitamine K / lithium / sulfamides / inhibiteurs de l'enzyme de conversion / antagonistes de récepteurs à l'angiotensine II / diurétiques

Paraclinique

• hCG plasmatiques si femme en âge de procréer
• Ionogramme-urée-créatinine si doute sur la fonction rénale (chez le patient âgé notamment ++)

Modalités de prescription

En pratique, retenir que pour tout traitement par anti-inflammatoires non stéroïdiens+++

• En cure courte / à posologie minimale efficace / en l’absence de contre-indication
• Intérêt majeur dans les rhumatismes inflammatoires (spondyloarthrites) sinon utiliser d'autres alternatives si possible (paracétamol pour 1e traitement de la douleur / corticoïde faible dose dans la polyarthrite rhumatoïde non grave)

Posologie

• Débuter par posologies moyennes ou faibles (car les effets secondaires sont dose-dépendants ++)
• Puis augmentation progressive jusqu’à la dose minimale efficace
• Arrêt rapide dès que le patient est asymptomatique: traitement sur durée minimale
• En cas d'inefficacité : changer de molécule (variabilité individuelle)
• Si insuffisance rénale chronique avec débit de filtration glomérulaire de 30-60 mL/minute : limiter la prescription à 3-5 jours, sous surveillance étroite

Mesures associées

• Association d'une protection gastrique +++
• Restriction sodée : seulement si hypertension artérielle ou insuffisance cardiaque
• En cas de dyspepsie sous anti-inflammatoires non stéroïdiens: antiacide simple
• Information du patient : sur les signes d’alerte devant l’amener à arrêter l'anti-inflammatoires non stéroïdiens et/ou solliciter un avis médical / hydratation suffisante (sujets âgés++) / automédication (› pas de prise d'autres anti-inflammatoires non stéroïdiens vendus sans ordonnance)

• Indications
• Modalités: inhibiteurs de la pompe à protons type oméprazole à dose simple: 20mg par jour (ou prostaglandine de synthèse : misoprostol) / mais ne garantit pas pour autant l'innocuité du traitement

• patient d’âge > 65 ans
• Antécédent d'ulcère gastroduodénal compliqué ou non
• association d’antiagrégant et/ou antivitamine K et/ou corticoïdes

Surveillance

• Clinique: poids/ pression artérielle / signes d’ulcère (douleurs épigastrique / selles noires), syndrome anémique / diurèse / œdèmes et signes d'insuffisance cardiaque / signes cutanés (avec une surveillance rapprochée le 1e mois de traitement)
• Paraclinique: numération formule sanguine / bilan hépatique / créatinine / INR si traitement par anti-vitamine K / lithémie si traitement par Lithium

Principes généraux du traitement

Prise en charge de l'hypertension artérielle

Se fait en ambulatoire / au long cours

Globale et pluridisciplinaire / avec le cardiologue et le médecin traitant

Consultation d'information et d'annonce de l'hypertension artérielle (SFHTA 2013)

• Doit durer au moins 30 minutes / à adapter au patient
• Doit aborder les 10 points suivants :
• Consultation suivante : annoncer le résultat du bilan biologique initial et de la mesure ambulatoire de pression artérielle

• Définition
• Origine (l'hypertension artérielle n'est pas juste due au "stress")
• Conséquences de l'hypertension artérielle (augmentation du risque cardiovasculaire)
• Réversibilité du risque attribuable
• Moyens thérapeutiques (médicamenteux ou non)
• Schémas thérapeutiques
• Temporalité (traitements au long cours) / objectifs (normalisation de la pression artérielle)
• Balance décisionnelle / approfondissement (reprendre les points précédents)

Objectif tensionnel +++

Pression artérielle < 140/90 mmHg (y compris chez le patient diabétique)

Mesures hygiéno-diététiques (6)

Elles sont toujours indiquées (qu'il y ait un traitement médicamenteux ou pas)

Elles permettent une diminution de la pression artérielle systolique de 5-15 mmHg et de la pression artérielle diastolique de 3-7 mmHg

Elles renforcent aussi l'efficacité du traitement médicamenteux

Régime diététique

• Régime méditerranéen: riche en fruits/légumes, pauvre en graisses
• Restriction sodée : 5-6g/j (1 gramme de sel consommé correspond au niveau des urines à 17 mmol de natriurèse)
• Réduction pondérale et/ou stabilisation (objectif d'IMC inférieur à 25 kg/m²)
• Réduction d’un apport trop élevé d’alcool

Exercice physique

Régulier et adapté = activité physique de 3 fois 30 minutes par semaine

Prise en charge des autres facteurs de risque cardiovasculaires

• Arrêt du tabac / de l’alco
• Si dyslipidémie : régime diététique et statines / objectif de LDL à moduler selon le nombre de facteurs de risque cardiovasculaires et la sévérité de l'hypertension artérielle
• Si diabète : équilibration du diabète
• Prévention athéromateuse :

• Traitement par aspirine : après équilibre de la pression artérielle (risque hémorragique sinon) en cas d'antécédent de maladie athéromateuse / ± à discuter en cas d'insuffisance rénale chronique, de diabète de type 2, de risque cardiovasculaire global élevé
• Traitement par statine si : antécédents athéromateux / diabète de type 2 évoluant depuis au moins 10 ans / risque cardiovasculaires global élevé (avec objectif de LDL inférieur à 1g/L)

Traitement médicamenteux

Principes généraux de prescription

• Toujours en association aux mesures hygiéno-diététiques : ne les remplacent jamais +++
• Débuter par une monothérapie :

• Choisir le médicament selon les contre-indications, le terrain, l'efficacité et la tolérance connue chez patient, le coût du traitement
• Privilégier les médicaments permettant une seule prise par jour
• Si la monothérapie est insuffisante (elle suffit dans 50% des cas) en 4-6 semaines, ajouter un 2e médicament (plutôt qu'augmenter la posologie du 1e) / l'objectif de pression artérielle est à atteindre dans les 6 premiers mois
• Les associations les + synergiques sont : inhibiteurs de l'enzyme de conversion (ou antagonistes de récepteurs à l'angiotensine 2) + diurétique thiazidique ou + inhibiteur calcique / en cas de prescription d'un bêtabloquant en 1e intention : ajouter un inhibiteur calcique
• ± bithérapie d'emblée si pression artérielle supérieure à 160/100 mmHg / préférer une bithérapie fixe minidosée (l'association de 2 antihypertenseurs à ½ dose réduit + la pression artérielle qu'une monothérapie pleine dose, et ce, avec moins d'effets indésirables)

L'association bêtabloquants / diurétique augmente le risque de diabète

• Favoriser l’observance : aussi peu de médicaments et de prises que possible
• Le traitement est A VIE : le traitement ne doit pas être arrêté même si la pression artérielle redevient normale

5 classes d’anti-hypertenseurs à privilégier

• Diurétiques thiazidiques (DT)
• Bétabloquants (BB)
• inhibiteurs de l'enzyme de conversion
• Antagonistes de récepteurs à l'angiotensine 2
• Inhibiteurs calciques
• Ce sont les 5 classes qui ont prouvé leur efficacité pour la prévention des complications cardiovasculaires de l'hypertension artérielle / les β-bloquants sont moins efficaces pour la prévention des AVC ± à risque délétère pour les anciennes molécules, l'aténolol a un effet délétère sur la pression aortique centrale, ne pas utiliser les bêtabloquants en 1e intention sauf indication préférentielle
• Autres traitements : pas d'efficacité démontrée sur la morbi-mortalité cardio-vasculaire / intérêt s'il existe des effets secondaires avec les autres traitements ou après le stade la quadrithérapie

• Meilleure observance : avec inhibiteurs de l'enzyme de conversion et antagonistes de récepteurs à l'angiotensine 2 (bon rapport efficacité/tolérance)

Choix préférentiel de l’antihypertenseur : selon le contexte

• Hypertension artérielle asymptomatique / isolée
• Hypertrophie ventriculaire gauche
• Angor
• Post-infarctus du myocarde
• Patient à haut risque coronaire
• Post-infarctus du myocarde
• Patient athéromateux
• Antécédent d'accident vasculaire cérébral
• Insuffisance rénale / diabètes de type 1 et 2
• Chez le sujet âgé
• Chez le sujet noir

• Indications préférentielles : diurétique thiazidique
• Bénéfice attendu : sur la prévention des accidents vasculaires cérébraux

• Indications préférentielles : antagonistes de récepteurs à l'angiotensine 2 / inhibiteurs de l'enzyme de conversion / diurétiques thiazidiques / inhibiteur calcique
• Bénéfice attendu : régression de l'hypertrophie ventriculaire

• Indications préférentielles : bêtabloquants / inhibiteur calcique

• Indications préférentielles : bêtabloquants ++ / antagonistes de récepteurs à l'angiotensine 2 / inhibiteurs de l'enzyme de conversion
• Bénéfice attendu : sur la mortalité ++

• Indications préférentielles : bêtabloquants / inhibiteur calcique
• Bénéfice attendu : sur la survenue d'évènements cardiovasculaires

• Indications préférentielles : bêtabloquants / antagonistes de récepteurs à l'angiotensine 2 / inhibiteurs de l'enzyme de conversion / diurétiques thiazidiques / anti-aldostérone
• Bénéfice attendu : sur la mortalité

• Indications préférentielles : inhibiteurs de l'enzyme de conversion / inhibiteur calcique

• Indications préférentielles : diurétiques thiazidiques / inhibiteurs de l'enzyme de conversion
• Bénéfice attendu : sur la récidive d'accident vasculaire cérébral

• Indications préférentielles : inhibiteurs de l'enzyme de conversion / antagonistes de récepteurs à l'angiotensine 2
• Bénéfice attendu : sur la progression de l'insuffisance rénale

• Indications préférentielles : diurétiques thiazidiques / inhibiteurs calciques

• Indications préférentielles : diurétiques thiazidiques / inhibiteurs calciques (baisse d'efficacité des inhibiteurs du système rénine angiotensine aldostérone chez ces patients)

Association d’antihypertenseurs : effet additif ou potentialisation

Stratégie thérapeutique

Indications

• L'indication dépend du risque cardiovasculaire absolu global (selon Framingham) : le risque cardiovasculaire absolu à 10 ans est considéré comme faible s'il est inférieur à 10%, modéré s'il est entre 10-20%, élevé entre 20 et 30%, très élevé s'il est supérieur à 30%
• Selon les chiffres de pression artérielle :
• Recommandation de la SFHTA : baser le traitement sur la pression artérielle (promeut la lutte contre l'inertie thérapeutique et permet d'augmenter la proportion de sujets hypertendus contrôlés) / bilan du retentissement dans un 2e temps (sauf en cas de point d'appel) / en prévention secondaire : un traitement anti-hypertensif est systématique

• En cas de pression artérielle "normale haute" (située entre 130-139/85-89 mmHg) : renouveler les mesures de pression artérielle / corriger d'éventuels facteurs de risque cardiovasculaires, s'il y a au moins 1 facteur de risque cardiovasculaire ou en situation de prévention secondaire : mesures hygiéno-diététiques anti-hypertension artérielle à mettre en place
• Pression artérielle supérieure à 130-139/90 mmHg : renouveler les mesures de pression artérielle / confirmer par des automesures ou mesure ambulatoire de la pression artérielle / après confirmation, indication et délai du traitement médicamenteux dépend des chiffres de pression artérielle et du risque cardiovasculaire associé
• Pression artérielle supérieure à 180/110 mmHg et/ou risque cardio-vasculaire très élevé : instaurer un traitement médicamenteux d'emblée

Stratification du risque cardio-vasculaire

Stratégie dans l'hypertension artérielle = selon le risque cardiovasculaire +++

Risque cardiovasculaire faible

• Mesures hygiéno-diététiques seules pendant quelques mois
• Traitement médicamenteux si l'objectif n'est pas atteint à 6 mois

Risque cardiovasculaire moyen / modéré-élevé

• Mesures hygiéno-diététiques seules pendant quelques semaines
• Traitement médicamenteux si l'objectif n'est pas atteint à 1-3 mois

Risque cardiovasculaire élevé

Mesures hygiéno-diététiques + traitement médicamenteux d’emblée

• Objectif : pression artérielle inférieure à 140/ 90 mmHg (y compris chez le patient diabétique/ objectif moindre possible sur avis spécialisé)

Stratégie sur des terrains particuliers

• Après 80 ans : objectif de pression artérielle systolique inférieure à 150 mmHg sans hypotension orthostatique / pas + de 3 antihypertenseurs / pas de régime sans sel strict / début du traitement uniquement si la pression artérielle systolique est supérieure à 160 mmHg
• Albuminurie ≥ 30 mg/24h : pas de blocage du système rénine angiotensine-aldostérone spécifique sauf chez le patient diabétique
• Albuminurie ≥ 300 mg/24h: blocage du système rénine angiotensine-aldostérone systématique / objectif de pression artérielle généralement abaissé à 130/80 mmHg sur avis néphrologique

Si les objectifs tensionnels ne sont pas atteints à 6 mois

• Vérifier et renforcer les mesures hygiéno-diététiques
• Evaluer tolérance et observance du traitement en premier
• Vérifier la prise d'un traitement depuis au moins 4 semaines d'une trithérapie à dose optimale incluant 1 diurétique thiazidique
• Vérifier les chiffres de pression artérielle en automesure tensionnelle/mesure ambulatoire de la pression artérielle / vérifier l'absence de consommation de substances vasopressives / recherche d'hypertension artérielle secondaire & avis spécialisé
• Causes fréquentes de non atteinte des objectifs :

• Hypertension artérielle blouse blanche
• Pseudo-hypertension artérielle
• Doses insuffisantes de traitement
• Brassard inadapté et autres causes techniques
• Mauvaise observance (chez le sujet âgé avec troubles de mémoire débutant notamment ++)
• Règles hygiéno-diététiques non suivies (sel à plus de 6 grammes par jour, prise d'alcool excessive)
• Iatrogénie / syndrome d'apnées obstructives du sommeil
• Hypertension artérielle d'étiologie secondaire
• Surcharge volémique (insuffisance rénale chronique, traitement diurétique insuffisant)
• Posologies inadaptées de traitement

Remarque : on parle d'« hypertension artérielle résistante » devant des objectifs tensionnels non atteints malgré une trithérapie bien conduite pendant au moins 4 semaines (dont 1 diurétique thiazidique)

• Bilan pour une hypertension artérielle secondaire : à adapter selon le contexte clinique du patient

• Ionogramme, natriurèse-protéinurie des 24 heures
• AngioTDM rénal-surrénal
• Echo-doppler des artères rénales
• Dosage de rénine-aldostérone / des métanéphrines urinaires des 24 heures
• Cortisol libre des 24 heures
• Oxymétrie nocturne ou polygraphie de ventilation
• En l'absence d'étiologie retrouvée : passer à une quadrithérapie avec de la spironolactone (surveillance rénale car risque d'insuffisance rénale et d'hyperkaliémie) ou avec des bêtabloquants en cas d'inefficacité ou d'effets secondaires

Mesures associées

• Education du patient +++ : importance de l’observance et des mesures hyigéno-diététiques
• En cas d'hypertension artérielle chez la femme enceinte :

• Le patient doit arrêter les médicaments bloqueurs du système rénine angiotensine-aldostérone et/ou les diurétiques en cas de déshydratation / de chirurgie / de traitement par anti-inflammatoires non stéroïdiens…

• Arrêt des traitements tératogènes en cas de désir de grossesse (inhibiteurs de l'enzyme de conversion, antagonistes de récepteurs à l'angiotensine 2 : tératogènes)
• Intérêt de mesure ambulatoire de la pression artérielle/automesure pour éviter un sur-traitement délétère pour la perfusion placentaire (qui est une perfusion non auto-régulée)
• Pour l'allaitement : tous les médicaments antihypertenseurs passent dans le lait / privilégier nicardipine, captopril, énalapril, bénazépril… (l'α-méthyl-dopa favorise dépression du post-partum / les diurétiques peuvent diminuer la production de lait)

Surveillance +++

Fréquence des consultations

• A l’instauration du traitement : 1 fois par mois jusqu'à obtention de l'objectif tensionnel
• Risque cardio-vasculaire faible ou modéré avec hypertension artérielle équilibrée : consultation 1 fois tous les 6 mois
• Risque cardio-vasculaire élevé ou hypertension artérielle non équilibrée = 1 fois tous les 3 mois voire même plus souvent

Clinique

• Observance +++ / tolérance / efficacité (objectif) du traitement
• Arrêt transitoire de diurétiques /inhibiteurs de l'enzyme de conversion/ antagonistes de récepteurs à l'angiotensine 2 / inhibiteurs de la rénine en cas d'hypovolémie
• Réalisation d'utomesures (3 mesures le matin, 3 le soir espacées de quelques minutes) : à présenter au médecin / permet d'améliorer l'observance

• Possibilité de recours à un questionnaire d'observance thérapeutique (type Girerd / Morisky)
• Conseiller une automesure avant consultation (3 mesures 3 jours de suite)
• Vérifier l'absence d'hypotension orthostatique / correction des facteurs de risque cardiovasculaires
• Renforcer mesures hygiéno-diététiques
• Rappeler les buts du traitements, faire du renforcement positif

Paraclinique

• Ionogramme-créatinine + débit de filtration glomérulaire/bandelette urinaire : 1 fois par an / dosage de la micro-albuminurie en cas de diabète
• Bilan lipidique / électrocardiogramme de repos / glycémie : 1 fois tous les 3ans ou en cas point d’appel clinique
• Ionogramme + créatinine après toute introduction ou modification de traitement par inhibiteurs de l'enzyme de conversion/ antagonistes de récepteurs à l'angiotensine II/ diurétiques thiazdiqiues/ spironolactone

Bêtabloquants

Mécanisme d’action

Inhibition compétitive des catécholamines sur les récepteurs β

Effets cardiovasculaires (effets β1)

• Effet inotrope négatif
• Effets dromotrope (conduction) et chronotrope négatifs
• Effet bathmotrope (excitabilité) négatif : effet anti-arythmique (de classe II), à l'étage ventriculaire / diminue le risque de mort subite dans l'insuffisance cardiaque de type systolique et le post-infarctus
• Effets vasculaires : libère le tonus α-vasoconstricteur / entraîne l'aggravation d'un phénomène de Raynaud, d'un phéochromocytome, d'une artérite / peut favoriser la survenue de spasmes (dans l'angor de Prinzmetal notamment)

• Baisse du gradient intra-ventricule gauche (intérêt dans la cardiomyopathie hypertrophie)
• Responsable de l'effet anti-angineux (par baisse de la consommation du myocarde en oxygène)
• Effet antihypertenseur : il est indépendant de la bradycardie obtenue

• Action anti-angineuse par bradycardie et baisse de la tension pariétale du ventricule gauche

Effets extra-cardiovasculaires (effets β2)

• Bronchoconstriction
• Augmentation du péristaltisme digestif (à l'origine d'effets secondaires : diarrhée, nausées)
• Diminue la sécrétion d'humeur aqueuse et la tension intraoculaire
• Inhibe la sécrétion de rénine & aldostérone (effet anti-hypertensif : même effet que les inhibiteurs de l'enzyme de conversion)
• Modifie le profil lipidique : diminution le rapport HDL/cholestérol, augmente les triglycérides)
• Inhibition de la glycogénolyse et de la lipolyse : risque d'hypoglycémie (chez le patient diabétique surtout)

Propriétés selon les molécules

• Cardio-sélectivité : molécule qui agit surtout les récepteurs β1 ++ / mais aucun n'est cardiosélectif pur
• Activité sympathomimétique intrinsèque : effet β-agoniste partiel
• Lipophilie: entraîne le passage de la barrière hémato-encéphalique ± à l'origine d'effets secondaires centraux (à type de cauchemars, même s'ils ne sont pas + fréquents à priori), avec une demi-vie courte
• Hydrophilie : exposition aux effets inducteurs-inhibiteurs des cytochromes, demi-vie longue
• Effet α-bloquant associé (pour le carvédilol, le labétalol)
• Effet anti-arythmique de classe III (pour le sotalol)

• Bradycardie & vasoconstriction moindres pour le carvédilol, céliprolol, nébivolol

Spécialités

• Nébivolol (Temerit®), Aténolol (Tenormine®: formes orale et intraveineuse), Acébutolol (Sectral®), Métoprolol (Seloken® Selozok®), Céliprolol (Celectol®), Bisoprolol (Detensiel® Cardensiel®)
• α+β-bloquants : Labétalol (Trandate®), Carvédilol (Kredex®)
• Non cardio-sélectif : Propranolol (Avlocardyl®)
• Anti-arythmique : Sotalol (Sotalex®)

Indications

• Hypertension artérielle (du sujet jeune plutôt)
• Syndrome coronarien aigu (sauf en cas de spasme coronaire) / en post-infarctus
• Cardiomyopathie obstructive
• Insuffisance cardiaque systolique en stades II-IV (bisoprolol, nébivolol, métoprolol, carvédilol sont utilisables dans ce cas)
• Prévention et traitement des troubles de rythme ventriculaires / ralentissement des arythmies supraventriculaires
• Prévention secondaire des fibrillations atriales adrénergiques
• Prolapsus valvaire mitral symptomatique
• Syndrome du QT long congénital
• Hyperthyroïdie (pour le propranolol car il inhibe la conversion périphérique de T3 en T4)
• Indication recherchant surtout l'effet β2: prévention de rupture de varices œsophagiennes / manifestations physiques du stress / tremblement essentiel / glaucome à angle ouvert/ migraines et algies de la face
• Phéochromocytome ou toxémie gravidique : utiliser le labétalol (car α+β-bloquant)
• Troubles du rythme auriculaire ou ventriculaire : préférer le sotalol
• Urgences hypertensives : possible utilisation du Labétalol intraveineux (α+β-bloquant)

Contre-indications

• Asthme / phénomène de Raynaud
• Ischémie critique des membres inférieurs
• Insuffisance cardiaque sévère décompensée
• Angor de Prinzmetal
• Bradycardie < 50 battements par minute
• Bloc auriculo-ventriculaires de types II ou III non appareillés
• Relatives : bloc auriculo-ventriculaire de type I, phéochromocytome, association à des inhibiteurs de la monoamine oxydase, artériopathie oblitérante des membres inférieurs

Effets secondaires

• Bradycardies sinusale, bloc sino-auriculaire ou bloc auriculo-ventriculaire / hypotension artérielle
• Aggravation transitoire d'une insuffisance cardiaque systolique (mais effets bénéfiques à long terme)
• Spasme coronaire / aggravation d'une artérite des membres inférieurs
• Aggravation d'un phénomène de Raynaud
• Effet bronchoconstricteurs / diarrhée, nausées, céphalées, asthénie
• Aggravation ou apparition d'un psoriasis
• Cauchemars, insomnie, asthénie / baisse de la libido, impuissance
• Prise de poids, effet délétère sur le métabolisme lipidique et glucidique (sauf pour le nébivolol et carvédilol) : augmente les triglycérides, diminue les HDL, augmente la glycémie à jeun

• En cas d'aggravation d'une hypertension artérielle sous bêtabloquants évoquer un phéochromocytome

Interactions médicamenteuses

• Inducteurs enzymatiques (diminue les effet bêtabloquants) : rifampicine, phénobarbital, alcool...
• Anti-inflammatoires non stéroïdiens : antagonisent l'effet antihypertenseur des bêtabloquants
• Médicaments bradycardisants (augmente le risque de troubles de conduction)
• Antiarythmiques de classe I, III, vérapamil, dilitiazem, digoxine : risque de trouble de conduction, de troubles de contractilité

Bilan pré-thérapeutique

Pression artérielle, fréquence cardiaque, ionogramme sanguin, transamines & phospholipase alcaline / électrocardiogramme ± échographie cardiaque si doute

Modalités de prescription

• Débuter à faible posologie (chez le sujet âgé ++) puis augmentation progressive des doses jusqu'à critères cliniques de bêta-blocage : fréquence cardiaque inférieure à 60 par minutes au repos ou fréquence cardiaque inférieure à 110 par minute à l'effort
• Jamais d'arrêt brutal : risque d'effet rebond (par up-régulation : angor, troubles du rythme)
• Dans l'insuffisance cardiaque systolique : initiation hospitalière, augmentation des doses très progressive (doublée 2 tous les 15 jours)
• Possible prescription chez la femme enceinte (mais surveiller le risque d'hypoglycémie foetale)
• Si fréquence cardiaque de repos basse ou artériopathie des membres inférieurs : préférer un bêtabloquant à activité sympathomimétique intrinsèque (acébutolol, céliprolol)

Inhibiteurs de l'enzyme de conversion

Mécanisme d’action

• L'angiotensine I est transformée en angiotensine II par l'enzyme de conversion (dont la synthèse est pulmonaire)
• Inhibiteurs de l'enzyme de conversion : entraînent une inhibition compétitive de la liaison enzyme de conversion - angiotensine I
• + inhibition des kininases (qui sont issues de la dégradation des bradykinines): cette inhibition entraîne une toux, la vasodilatation, la libération de monoxyde d'azote
• Entraîne une baisse de la pression artérielle sans tachycardie réflexe / augmentation du débit cardiaque (par vasodilatation) / il y a une baisse brutale de la pression artérielle lors de l'introduction d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion
• Diminution du remodelage ventriculaire
• Permet une amélioration de la compliance vasculaire
• N'entraîne pas de modification de l'autorégulation cérébrale
• Retard de progression de l'athérosclérose
• Amélioration de la fonction endothéliale
• Diminue l'hypertrophie ventriculaire gauche en cas d'hypertension artérielle
• Diminution de la rétention hydro-sodée: permet une diminution de la progression de la micro-albuminurie vers la protéinurie/ diminue la progression de l'insuffisance rénale chronique
• Risque d'hyperkaliémie (par baisse de l'aldostérone)

Spécialités

Captopril : Lopril® / pro-drogues : Enalapril (Renitec®), Lisinopril (Zestril®), Périndopril (Coversyl®), Ramipril (Triatec®)

Indications

• Hypertension artérielle
• Insuffisance cardiaque par dysfonction systolique / en post-infarctus
• Néphropathie diabétique
• En prévention secondaire chez les patients vasculaires

Contre-indications

• Antécédent d'œdème angioneurotique
• Allergie connue aux inhibiteurs de l'enzyme de conversion
• Grossesse (2e et 3e trimestres : absolue)
• Hyperkaliémie supérieure à 6 mmol/L
• Sténose bilatérale des artères rénales ou unilatérale avec rein controlatéral non fonctionnel

Effets secondaires

• Hypotension artérielle (± orthostatique) / protéinurie
• Leucopénie, thrombopénie
• Toux sèche (5-10%) : effet non dose-dépendant / apparait entre J7 et quelques mois après l'introduction / si persiste › switch du traitement par un antagoniste de récepteur à l'angiotensine II / la toux est liée à l'accumulation de bradykinine et de substance P, et cesse dans les 4 jours à l'arrêt du traitement
• Hyperkaliémie : éviter les anti-inflammatoires non stéroïdiens, surveillance très rapprochée en cas de traitement par diurétiques épargneurs de potassium associé
• Rash, œdèmes angioneurotiques / agueusie
• Insuffisance rénale aiguë fonctionnelle
• Œdème angioneurotique : spécifique des inhibiteurs de l'enzyme de conversion / rare
• Modification du goût, rash cutané, neutropénie, agranulocytose (rare++) : plutôt retrouvés avec le captopril

• En général réversible à l'arrêt du traitement / concerne surtout les patients hypo-volémiques, transplanté rénal, en hyponatrémie, avec une sténose bilatérale des artères rénales (ou sur rein unique), avec une néphroangiosclérose évoluée

Interactions médicamenteuses

• Contre-indiquées : anti-inflammatoires non stéroïdiens (risque d'insuffisance rénale), lithium (augmente la lithémie)
• A surveiller :

• Diurétiques, médicaments hyperkaliémiants, aplasiants ou immunosuppresseurs (risque de leucopénie)
• Médicaments néphrotoxiques (ciclosporine)
• Diurétiques hypokaliéments (risque d'hypotension artérielle ou d'insuffisance rénale aiguë en cas de déplétion sodée excessive)

Modalités de prescription

• Elargir la restriction sodée stricte / diminuer les doses de diurétiques
• Débuter à dose faible / doubler la posologie toutes les 2 semaines
• Atteindre la dose maximale tolérée
• Informer du patient : arrêt des inhibiteurs de l'enzyme de conversion en cas de fièvre ou de troubles digestifs (car risque d'insuffisance rénale fonctionnelle)
• Surveillance : pression artérielle / fréquence cardiaque / urée-créatininémie-kaliémie

• Surveillance de créatinine + kaliémie à chaque augmentation de dose ou lors de tout épisode de déshydratation

• Efficacité améliorée en cas d'association aux diurétiques même à petites doses, avec un régime désodé bien suivi
• Efficacité moindre chez les sujets noirs

Antagonistes des récepteurs à l'angiotensine II

Mécanisme d’action

• Angiotensine II: entraîne vasoconstriction, angiogenèse/ développement de l'hypertrophie cardiaque et des lésions athéromateuses, augmente la synthèse d'aldostérone même à faibles doses
• Antagonistes des récepteurs à l'angiotensine II : effet anti-hypertensif / diminue la post-charge cardiaque / diminue l'hypertrophie ventriculaire gauche / améliore la fonction endothéliale / diminue la progression de la micro-albuminurie vers la protéinurie, diminue la progression des insuffisances rénales chroniques
• Voie orale : action rapide (moins de 30 minutes) mais brève (6 à 8 heures) / voie intraveineuse: effet vasodilatateur immédiat

Spécialités

Valsartan (Tareg®), Candésartan (Atacand®, Kenzen®), Losartan (Cozaar®), Irbésartan (Aprovel®), Olmésartan (Olmetec®, Alteis®), Telmisartan (Micardis®)

Indications

En cas d'intolérance aux inhibiteurs de l'enzyme de conversion : pour toutes les indications d'hypertension artérielle / d'insuffisance cardiaque / en post-infarctus

Contre-indications

• Grossesse (aux 2e et 3e trimestres) / hyperkaliémie > 6 mmol/L
• Insuffisance hépatocellulaire sévère, cholestase, cirrhose biliaire
• Sténose bilatérale des artères rénales ou unilatérale avec rein controlatéral non fonctionnel

Effets secondaires

• Hyperkaliémie : éviter les anti-inflammatoires non stéroïdiens, surveillance très rapprochée en cas de traitement par diurétiques épargneurs de potassium associé
• Insuffisance rénale
• Hypotension artérielle / protéinurie / leucopénie, thrombopénie

Interactions médicamenteuses : les mêmes que pour les inhibiteurs de l'enzyme de conversion

Modalités de prescription

• Débuter à dose faible / doubler la posologie toutes les 2 semaines
• Atteindre la dose maximale tolérée
• Surveillance : pression artérielle / fréquence cardiaque / urée-créatininémie-kaliémie

• Efficacité augmentée en cas d'association aux diurétiques même à petites doses
• Efficacité moindre chez les sujets noirs

Anticalciques

Mécanisme d’action

• Blocage de l'entrée du calciym dans les cellules musculaires lisses du myocarde + vaisseaux
• Entraîne: baisse de l'inotropisme cardiaque, bradycardie, ralentissement de la conduction auriculo-ventriculaire, vasodilatation
• Stimulation du système sympathique sauf pour le dilitiazem et le vérapamil
• Effet antihypertenseur : baisse des résistances vasculaires systémiques par vasodilatation artériolaire
• Effet anti-angor : baisse de la consommation en oxygène / vasodilatation coronaire, avec action antispastique
• Effet anti-arythmique : de classe IV (par blocages canaux calciques lents) › vérapamil

Spécialités

• Dihydropyridines de 1e génération (effets vasculaires marqués) : Nicardipine (Loxen®), Nifédipine (Adalate®)
• Dihydropyridines de 2e génération (effets vasculaires marqués) : Amlodipine (Amlor®), Lercanidipine (Lercan®)
• Vérapamil (Isoptine®), Diltiazem (Tildiem®) › à effets myocardiques surtout

Indications

• Hypertension artérielle
• Angor, dont angor spastique (tous indiqués sauf les dihydropyridines de 1e génération)
• Troubles du rythme supra-ventriculaires (pour la tachycardie jonctionnelle : vérapamil, diltiazem)
• Post-infarctus du myocarde si contre-indications aux bêtabloquants (pour le vérapamil)
• Nicardipine (Loxen®) intraveineuse : indiqué dans les urgences hypertensives (hypertension artérielle maligne...) mais pas de dihydropyridine orale (type nifédipine) car risque de chute tensionnelle brutale (accident vasculaire cérébral..)

• Effet antihypertenseur majoré si hypertension artérielle avec taux bas de rénine (sujets âgés, noirs..)

Contre-indications

• Grossesse, allaitement (contre-indication formelle pour la nifédipine)
• Vérapamil, diltiazem : bloc auriculo-ventriculaire de types 2 et 3 non appareillés / insuffisance cardiaque
• Nifédipine, nicardipine : infarctus du myocarde en phase aiguë

Effets secondaires

• Nausées, gastralgies, perturbation du bilan hépatique, céphalées
• Vérapamil, diltiazem : baisse de la fréquence cardiaque / trouble de conduction auriculo-ventriculaire (bloc auriculo-ventriculaire)/ inotropisme négatif avec risque d'insuffisance cardiaque /constipation (pour le vérapamil)
• Dihydropyridines de 1e génération : tachycardie sinusale, céphalées, flush, vertiges (liés à la vasodilatation artérielle), oedèmes des membres inférieurs

Interactions médicamenteuses

• Bêta-bloquants : contre-indiqués en association avec le vérapamil & le diltiazem (risque de bradycardie et d'insuffisance cardiaque)
• Dantrolène : médicament myorelaxant dont l'association est contre-indiquée avec les inhibiteurs calciques (risque de fibrillation ventriculaire)
• Inducteurs enzymatiques : diminue les effets de vérapamil, dilitiazem, nifédipine
• Antihypertenseurs / diurétiques / dérivés nitrés / neuroleptiques / antidépresseurs : majorent l'effet antihypertenseur
• Pour vérépamil-dilitiazem = inhibiteurs enzymatiques du cytochrome P3A4 (risque de surosage en ciclosporine, tacrolimus…)
• Pour le vérapamil : inhibiteur de P-gp donc augmente fortement les concentrations de dabigatran (qui est un substrat de P-gp)

Diurétiques

• Diurétiques thiazidiques : les seuls reconnus comme efficaces dans l'hypertension artérielle
• Anti-aldostérone : la spironolactone efficace pour l'hypertension artérielle essentielle à rénine basse

Autres antihypertenseurs

Inhibiteurs directs de la rénine

• Aliskirène (Rasilez®)
• Indiqué dans l'hypertension artérielle après échec des 5 traitements, en tri ou quadrithérapie
• Surveillance rapprochée nécessaire de la fonction rénale + kaliémie
• Effets secondaires : diarrhées fréquentes

Alpha-bloqueurs

• Prazosine (Alpress®), urapidil (Eupressyl® : action mixte centrale + α-1 bloqueur)
• Vasodilateurs périphériques / effets secondaires : hypotension orthostatique ++ / moinsefficace que les autres traitements
• Urapidil (Eupressyl®) intraveineux : indiqué dans les urgences hypertensives (hypertension artérielle maligne...)

Antihypertenseurs centraux

• Effets secondaires : somnolence, sécheresse de bouche, synddrome dépressif, hypotension orthostatique, impuissance, allergie
• α-méthyldopa (Aldomet®) : indiquée en 1e intention dans l'hypertension artérielle de la femme enceinte
• Clonidine (Catapressan®) intraveineux : est un agoniste des récepteurs α2-adrénergiques centraux / est indiqué dans les urgences hypertensives (hypertension artérielle maligne...) avec risque d'effet rebond lors d'une interruption brutale du traitement
• Moxonidine / rilmédine : agonistes des récepteurs imidazoliniques

Vasodilatateurs "musculotropes"

• Vasodilatateurs périphériques agissant sur le muscle lisse vasculaire
• Nitroprussiate de sodium (Nitriate®) / diazoxide : forme intraveineuse pour le traitement des urgences hypertensives
• Dihydralazine (Népressol®), minoxidil (Lonoten®) : si hypertension artérielle résistante aux 5 traitements de base
• Effets secondaires : céphalées, rétention hydrosodée, tachycardie, augmentation du débit cardiaque, hypertrichose (pour le minoxidil), diabétogène (pour le diazoxide)
• Contre-indiqué chez le patient coronarien
• A utiliser impérativement avec un bêta-bloquant et un diurétique

D’UN TRAITEMENT ANTI-THROMBOTIQUE. ACCIDENTS DES ANTICOAGULANTS

• Prescrire et surveiller un traitement anti-thrombotique à titre préventif et curatif, à court et à long terme (P)
• Diagnostiquer un accident des anticoagulants, identifier les situations d’urgence et planifier leurs prises en charge

Généralités

Définitions

• Les anthithrombotiques sont des molécules dont le principal effet pharmacologique attendu est l'inhibition de la formation de thrombus

• Les antiagrégants plaquettaires seront surtout utilisés dans les pathologies où l'adhésion plaquettaire est la première étape thrombotique : notamment de nombreuses atteintes artérielles athéromateuses
• Les anticoagulants sont surtout utilisés dans les maladies thrombo-emboliques, où la formation du thrombus dépend principalement d'une activation de la cascade de la coagulation
• Les fibrinolytiques qui agissent en activant la fibrinolyse (destruction du caillot une fois que celui-ci a été formé)

TRAITEMENTS ANTI-THROMBOTIQUES

Antiagrégants plaquettaires

ASPIRINE (acide acétylsalicylique)

Mécanisme d’action

• L'aspirine possède 4 grandes propriétés pharmacologiques, qui dépendent de la posologie utilisée
• A partir de 50 mg : inhibition de l'agrégation plaquettaire par inhibition de la synthèse de thromboxane A2 via l'inhibition de la cyclo-oxygénase (COX-1) / cette inhibition est irréversible et se produit très rapidement après administration du traitement
• A partir de 500 mg : effet antalgique et antipyrétique
• A partir de 1000 mg : effet anti-inflammatoire
• On retrouve également un effet anticancéreux marqué sur les adénocarcinomes

Spécialités

Kardegic® (poudre) / Aspegic® (poudre) / aspirine UPSA® (gélule)…

Indications

• Dans la prévention secondaire des pathologies athéromateuses : coronaropathie, athérome cérébral…
• En prévention primaire de la coronaropathie et des accidents vasculaires cérébraux chez les sujets à risque (indication discutée)

• On utilise des doses majorées (160 à 300 mg) en phase aiguë (syndrome coronarien aigu, accident ischémique constitué…) puis des doses de traitement d'entretien (75 à 160 mg)
• Le traitement se prend à vie

Effets secondaires

• Diminution de la production muqueuse gastrique via l'inhibition de synthèse de thromboxane A2 : risque d'ulcère gastroduodénal, d'hémorragie digestive patente ou occulte
• Augmentation du temps de saignement : syndrome hémorragique prédominant au niveau cutanéo-muqueux (pétéchies, purpura, épistaxis…)

• Réactions d'hypersensibilité : urticaire / asthme / œdème de Quincke / anaphylaxie

• Notamment syndrome de Widal : associe asthme, polypose nasale et allergie à l'aspirine

Contre-indications

• Ulcère gastroduodénal évolutif
• Hémorragie active
• Hypersensibilité connue à l'aspirine (ou aux anti-inflammatoires non stéroïdiens)

Interactions médicamenteuses

• Majoration du risque hémorragique en cas de co-prescription avec d'autres antiagrégants plaquettaires, d'anticoagulants, d'anti-inflammatoires non stéroïdiens
• Risque d'insuffisance rénale : en cas de co-prescription avec des diurétiques, des inhibiteurs de l'enzyme de conversion ou des antagonistes des récepteurs à l'angiotensine II, pour des doses d'aspirine à au moins 500 mg par prise, chez des patients déshydratés
• Majoration du risque de toxicité du méthotrexate : baisse de son élimination rénale, augmentation de son taux plasmatique

Surveillance

Pas de test biologique fiable de surveillance de l'efficacité

Remarque : en cas de situations à risque hémorragique chirurgicale

• En cas d'arrêt de l'aspirine, il existe un sur-risque d'évènement athéromateux
• Après un syndrome coronarien aigu, il faut garder le traitement anti-agrégant un minimum de 6 semaines (stent nu) ou de 3 à 6 mois (stent actif) et donc retarder tout acte invasif non urgent à risque hémorragique après ce délai
• L'aspirine peut être conservée pour de très nombreux actes à risque hémorragique (chirurgie, soins dentaires…)
• Si le risque hémorragique est très important (neurochirurgie, chirurgie ORL…) : l'aspirine doit être arrêtée sur une courte durée par exemple 5 jours avant l'intervention avec une reprise immédiate en post-intervention

Clopidogrel (Plavix®)

Mécanisme d’action

• Il s'agit d'une thiénopyridine : ce sont des médicaments qui agissent en bloquant la voie de l'ADP par blocage d'un récepteur plaquettaire dit P2Y12
• Le clopidogrel nécessite un métabolisme hépatique (via les cytochromes P450) pour être efficace ; son métabolite va ensuite bloquer de façon irréversible un récepteur plaquettaire (P2Y12) ce qui entraîne une inhibition de la fonction plaquettaire
• Il existe un risque d'inefficacité du clopidogrel du fait du polymorphisme des cytochromes P450 chez 15 à 25% des patients
• Ce médicament n'est pas utilisable en voie parentérale du fait du passage hépatique, et nécessite un délai d'environ 5 jours pour atteindre son effet maximal
• Une dose de charge permet d'obtenir un effet plus rapide

Indications

• Elles sont quasi-similaires à celles de l'aspirine : prévention secondaire des pathologies athéromateuses
• La posologie usuelle est de 75 mg, sauf en cas de syndrome coronarien aigu où on utilise une dose de charge (300 à 600 mg)
• Il est également utilisé dans les indications de l'aspirine en cas de mauvaise tolérance de cette dernière en substitution (mais sous une surveillance étroite de l'Assurance Maladie du fait d'un prix 8 fois plus élevé que l'aspirine)

Contre-indications

Ulcère gastroduodénal évolutif

• Hémorragie active
• Hypersensibilité connue / insuffisance hépatique sévère / allaitement

Effets secondaires

• Risque hémorragique par inhibition de l'agrégation plaquettaire prédominant au niveau cutanéo-muqueux (pétéchies, purpura, épistaxis…)
• Hypersensibilité : urticaire, prurit

• Autres : céphalées, vertiges, douleurs abdominales, dyspepsie

Interactions médicamenteuses

• Majoration du risque hémorragique en cas de co-prescription avec d'autres antiagrégants plaquettaires, d'anticoagulants, d'anti-inflammatoires non stéroïdiens
• Risque de diminution de l'effet anti-agrégant en cas d'association avec certains inhibiteurs de la pompe à protons (oméprazole surtout) mais effet mal retrouvé en clinique
• Risque d'interactions avec les médicaments interférant les cytochromes P450

Surveillance

Pas de test biologique fiable de surveillance de l'efficacité

Prasugrel (Efient®)

Mécanismes d'action

• C'est également une thiénopyridine à métabolisme hépatique, entraînant un blocage irréversible du récepteur plaquettaire P2Y12
• Son métabolisme hépatique est cependant moins variable que celui du clopidogrel ce qui permet d'obtenir un effet biologique plus homogène
• Son effet est plus puissant que le clopidogrel pour la protection d'une récidive ischémique coronaier ou d'une thrombose de stent mais le risque hémorragique est augmenté (70 à 80% d'inhibition plaquettaire contre 40-50% pour le clopidogrel)

Indications

• En association avec l'aspirine dans les syndromes coronariens aigus qui ont été traités par angioplastie
• A dose de charge de 60 mg puis à 10 mg par jour d'entretien

Contre-indications

• Celles du clopidogrel auquel on ajoute :
• Un âge de plus de 75 ans (contre-indication relative)
• Un poids à moins de 60 kg (contre-indication relative)

• Un antécédent d'accident vasculaire cérébral (contre-indication absolue)

Effets secondaires

Risque hémorragique / hypersensibilité

Ticagrélor (Brilique®)

Mécanismes d'action

• Il s'agit d'une thiénopyridine mais qui agit comme un inhibiteur direct et réversible du récepteur P2Y12
• Ce n'est pas une prodogue (aucun métabolisme n'est nécesaire pour l'activer)
• Elle nécessite une double prise par jour : elle est plus efficace que le clopidogrel sur la mortalité cardiovasculaire mais augmente le risque hémorragique (70 à 80% d'inhibition plaquettaire contre 40-50% pour le clopidogrel)

Indications

• En association avec l'aspirine dans les syndromes coronariens aigus qui ont été traités par angioplastie ou par pontage
• A dose de 180 mg en une fois en dose de charge puis 90 mg 2 fois par jour

Contre-indications

Celles du clopidogrel

Effets secondaires

• Risque hémorragique / hypersensibilité
• Spécifiques au ticagrélor :

• Dyspnée, troubles conductifs (notamment en cas de pathologie sous-jacente type BPCO ou troubles conductifs) par probable effet sur l'ADP, réversibles à l'arrêt
• Rarement : hyperuricémie, élévation de la créatininémie

Interactions

Risque de toxicité et donc de mortalité en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du cytochrome P3A4

Remarque : ticlopidine

- C'est la thiénopyridine la plus ancienne, qui est désormais quasiement inutilisée du fait de graves effets secondaires hématologiques (agranulocytose)

Anti-GpIIbIIIa

• Mécanisme d’action : inhibition du récepteur à la GpIIbIIa qui est un récepteur de la plaquette permettant son adhésion au fibrinogène (lors de la phase de constitution du thrombus)
• Spécialité : abciximab (Réopro®) / eptifibatide (Integrelin®) / tirofiban (Agrastat®) par voie intraveineuse uniquelent / de coûté élevé
• Indication : très limitée désormais / uniquement en salle d'angioplastie dans le cas d'une dilatation coronaire à haut risque de thrombose
• Effets secondaires : risque hémorragique majeur (cérébrales notamment) / thrombopénies pour l'abciximab

Dipyridamole (Persantine®)

• Mécanisme d’action : anti-agrégant peu puissant, peu utilisé en cardiologie / inhibe la captation d'adénosine avec des effets agonistes d'adénosine (car parallèlement il augmenterait la sensibilité à l'adénosine endogène)
• Indication : parfois associé à l'aspirine en prévention secondaire des accidents vasculaires cérébraux

Anticoagulants

HEPARINES

Généralités

• Elles exercent leur activité anticoagulante par activation de l'antithrombine
• Elles existent uniquement par voie injectable et sont d'action rapide
• Ce sont au niveau pharmacologique des polysaccharides sulfatés, dont la longueur de la chaîne modifie l'activité (une chaîne courte va plutôt inactiver la facteur Xa alors qu'une chaîne plus longue va plutôt inactiver thrombine et facteur Xa)

Contre-indications

• Saignement actif ou lésion organique susceptible de saigner (dont accident vasculaire cérébral ischémique étendu en phase aiguë pour tous les traitements anticoagulants à doses curatives)
• Endocardite infectieuse
• Antécédent de thrombopénie induite à l'héparine pour l'héparine non fractionnée et les héparines de bas poids moléculaire
• Insuffisance rénale avec clairance à la créatinine inférieure à 30 mL/min pour les héparines de bas poids moléculaire et le fondaparinux

Effets secondaires

• Thrombopénie induite à l'héparine : risque marqué pour l'héparine non fractionné, possible pour l'héparine de bas poids moléculaire (et aucun risque pour le fondaparinux)
• Ostéoporose sous traitement prolongé par héparine non fractionnée ou héparine de bas poids moléculaire
• Nécrose cutanée aux points d'injection sous traitement par héparine non fractionnée ou héparine de bas poids moléculaire
• Hypoaldostéronisme avec hyperkaliémie sous traitement par héparine non fractionnée ou héparine de bas poids moléculaire
• Alopécie / élévation des transaminases / priapsime / insuffisance surrénale aiguë : rares

Indications

• Syndrome coronarien aigu
• Troubles du rythme nécessitant un traitement anticoagulant (en général en attente de l'efficacité du traitement anticoagulant oral)
• Prévention de la maladie thrombo-embolique (où les héparines de bas pois moléculaires sont le traitement le plus utilisé)

• Héparine non fractionnée (en cas d'insuffisance rénale) à dose de 5000 UI, 2 fois par jour en sous-cutanée
• Pour les héparines de bas pois moléculaire

• Dalteparine à dose de 2500 à 5000 UI en 1 injection sous-cutanée par jour (en situations chirurgicales ou médicales)
• Enoxaparine à dose de 4000 UI en 1 injection sous-cutanée par jour (en situations chirurgicales ou médicales)
• Nadroparine à dose de 2850 à 5700 UI en 1 injection sous-cutanée par jour (uniquement en situations chirurgicales)
• Tinzaparine à dose de 2500 à 4500 UI en 1 injection sous-cutanée par jour (uniquement en situations chirurgicales)

• Fondaparinux à dose de 2,5 mg en 1 injection sous-cutanée par jour
• La durée de traitement est de 10 à 30 jours en situation chirurgicale (selon le terrain et la chirurgie) et de 7 à 14 jours en situation médicale

• Traitement des thromboses veineuses profondes et de l'embolie pulmonaire

• Héparine non fractionnée (en cas d'insuffisance rénale) à dose de 500 UI/kg en sous-cutanée répartie en 2 toutes les 12h ou en 3 toutes les 8 heures, pendant 5 à 10 jours avec début de l'antivitamine K dès J1 (en cas de situations instables, on utilise plutôt l'héparine non fractionnée sous forme intraveineuse et on débutera l'antivtamine K uniquement après stabilisation de la coagulation)
• Héparine de bas poids moléculaire : enoxaparine à dose de 100 UI/kg en 2 injections sous-cutanées par jour ou tinzaparine 175 UI/kg en 1 injection sous-cutanée par jour avec administration de l'anti-vitamine K dès J1
• Fondaparinux à dose de 7,5 mg en 1 injection sous-cutanée par jour pour un poids entre 50 et 100 kg (5 mg si le poids est inférieur à 50 kg, 10 mg si le poids est supérieur à 100 kg)

Héparine non fractionnée

• Pharmacologie : c'est un mélange hétérogène de chaînes polysaccharidiques de longueurs variables / elle est dégradée par le système réticulo-endothélial
• Action : elle a une activité anti-IIa et anti-Xa équivalentes / cette activité est imprédictible à doses curatives (car forte variabilité inter et intra-individuelle)
• Spécialité : administration intraveineuse ou sous-cutanée (Calciparine®)
• Surveillance : la surveillance se fait via le TCA avec comme un TCA à 2-3 fois celui du témoin ou la mesure de l'activité anti-Xa (entre 0,5 et 0,8/mL d'objectif)
• Antidote : on utilise le sulfate de protamine en cas d'hémorragie grave

• Son action est immédiate / la demi-vie est d'environ 1 à 1h30
• Il est donc nécessaire de pratiquer plusieurs injections sous-cutanées dans la journée ou d'utiliser une perfusion continue pour maintenir l'activité anticoagulante

• Le premier TCA doit être fait vers la 5e heure après la situation de traitement et les doses d'héparine sont alors adaptés par rapport à ce TCA
• On surveille également les plaquettes pour le risque de thrombopénie induite à l'héparine

Héparine de bas poids moléculaire

• Pharmacologie : il s'agit de mélanges de chaînes polysaccharidiques plus courtes que celles de l'héparine non fractionnée / elle est éliminée par voie rénale
• Action : elle a une activité anti-IIa inférieure à l'activité anti-Xa et se distinguent entre elles par leur rapport d'activité anti-Xa sur anti-IIa / cette activité est prédictible à doses curatives / à doses curatives on les adapte au poids du patient
• Spécialité : son administration est sous-cutanée (enoxaparine, tinzaparine, daltéparine, nadroparine)
• Surveillance : elle ne nécessite pas de surveillance de l'activité sauf en cas de poids extrêmes ou d'insuffisance rénale modérée

• Leur demi-vie est plus longue que celle de l'héparine non fractionnée, ils s'administrent en une à deux fois par jour en fonction de leur demi-vie

• Si cette surveillance est nécessaire, on mesure le TCA 3-4 heures après l'injection (si le traitement est fait avec 2 injections par jour) ou 4-6 heures après l'injection (si le traitement est fait avec 1 injection par jour), après la seconde ou la troisième injection

• Antidote : aucun antidote spécifique n'existe (le sulfate de protamine ne neutralise que partiellement les héparines de bas poids moléculaire)

Fondaparinux (Arixtra®)

• Pharmacologie : c'est un pentasaccharide qui se fixe sur l'antithrombine / son élimination est rénale
• Action : il a une activité anti-Xa exclusive, avec une activité anticoagulante prédictive à doses curatives et il s'utilise à dose fixe
• Spécialité : son administration est sous-cutanée
• Surveillance : il ne nécessite pas de surveillance de l'activité anticoagulante
• Antidote : aucun antidote spécifique n'existe

• Sa demi-vie longue (17-21h) ce qui permet de ne l'administrer qu'en une seule fois par jour

Autres apparentés aux héparines

• Danaparoïde (Orgaran®) : il est utilisé essentiellement chez les patients nécessitant un traitement anticoagulant et présentant ou ayant présenté une thrombopénie induite à l'héparine / il présente une activité anti-Xa
• Bivalirudine (Angiox®) : c'est un anticoagulant intraveineux surtout utilisé lors des angioplasties coronaires (il est peu utilisé en France malgré son efficacité)

ANTI-VITAMINE K (AVK)

Mécanisme d’action

Ils inhibent la synthèse hépatique des facteurs de coagulation vitamine-K dépendants (facteurs II, VII, IX, X, protéines C et S)

Spécialités

• Fluindione (Préviscan®) : le plus utilisé en France
• Warfarine (Coumadine®) / Acénocoumarol (Sintrom®)

Indications

• Traitement de la maladie thromboembolique veineuse : l'antivitamine K est généralement initié dès le premier jour de la maladie, en association à un anticoagulant injectable d'action rapide pour obtenir un effet anticoagulant immédiat
• Traitement des valves mécaniques cardiaques au long cours
• Fibrillation atriale pour la prévention des complications thromboemboliques
• Certains syndromes coronariens aigus dans la phase aiguë (thrombus…)

• L'anti-vitamine K sera poursuivi seul après l'obtention de 2 INR consécutifs ≥ 2

Contre-indications

• Saignement actif ou lésion organique susceptible de saigner (dont accident vasculaire cérébral ischémique étendu en phase aiguë)
• Endocardite infectieuse (sauf en cas d'endocardite sur valves mécaniques)
• Hypertension artérielle non contrôlée
• Grossesse : au 1e trimestre (risque d'embryopathie) et ± au 3e trimestre (risque d'hémorragie)
• Insuffisance hépatocellulaire sévère / nécessité d'injections IM
• Traitement associé par miconazole, phénylbutazone (risque majeur d'interaction)

Effets secondaires

• HEMORRAGIES +++
• Allergie
• Nécrose cutanée, complication rare survenant surtout chez des patients atteint de déficit en protéine S ou C
• Syndrome des emboles de cholestérol

Interactions médicamenteuses +++

• Elles sont nombreuses
• Avec majoration du risque hémorragique
• Avec risque d'inefficacité

• Anti-inflammatoires non stéroïdiens / antiagrégants plaquettaires
• Inhibition enzymatique : macrolides / kétoconazole…
• Risque de déstabilisation de l'INR en cas de prise importante de paracétamol

• Par induction enzymatique : carbamazépine / rifampicine…

• Interactions alimentaires

• L'effet anticoagulant en cas de baisse de l'apport en vitamine K : diète, troubles du transit intestinal, cholestase, troubles de l'absorption
• Aliments riches en vitamine K (risque d'inefficacité du traitement) : salade, épinards, choux-fleurs, brocolis

Modalités de prescription

• Ils ont un délai d'action long (efficacité anticoagulante obtenu après plusieurs jours) et un effet anticoagulant retardé (cet effet est obtenu 4-5 jours après l'arrêt du traitement) / ils s'utilisent par voie orale, en 1 prise par jour, le soir le plus souvent
• En général on introduit l'anti-vitamine K précocement à J1, ce qui permet d'obtenir une efficacité au bout de 4 à 6 jours. Cette introduction précoce permet de raccourcir le durée de traitement par héparine (donc raccourcit l'hospitalisation) et de diminuer l'incidence des thrombopénies induites à l'héparine
• L'arrêt de l'héparine peut se faire si :
• Il n'existe pas de posologie définie, et on se base sur les INR pour adapter les doses
• La surveillance se fait via l'INR : l'objectif est général un INR cible de 2-3 (sauf dans certaines indications
• En cas de situation à risque hémorragique

• Il y a eu au moins 4-5 jours de chevauchement
• Et s'il est obtenu au moins 2 INR efficaces à 24 heures d'intervalle

• Un INR < 2 signe un défaut d'anticoagulation (risque de thrombose)
• Un INR > 3 signe un excès d'anticoagulation (risque d'hémorragie)
• Cette surveillance de l'INR est très rapprochée au début du traitement puis est espacée au fur à mesure que l'équilibre est obtenu (mais un INR doit être obtenu au moins une fois par mois)

• La plupart des gestes peuvent se faire sans interruption du traitement en vérifiant que l'INR soit bien dans la fourchette basse

• Lorsque le risque hémorragique est plus important, on peut :
• Les relais par héparine sont souvent de source de complications (hémorragiques et thrombotiques) et ne doivent donc pas être systématiques

• Arrêter l'anti-vitamine K pendant 3-4 jours pour obtenir un INR proche de 1 le jour de la procédure et reprendre le traitement le soir même (cette méthode est utilisée dans le cas du traitement d'une thrombose veineuse profonde-embolie pulmonaire après 3 mois de traitement ou pour une fibrillation atriale à faible risque embolique)
• Faire un relais par héparine avec arrêt de l'antivitamine K 5 jours avant l'intervention et reprise après l'acte (cette méthode est utilisée dans le cas du traitement d'une thrombose veineuse profonde-embolie pulmonaire récentes avec moins de 3 mois de traitement ou pour une fibrillation atriale à haut risque embolique ou chez un porteur de valves mécaniques)

Education thérapeutique du patient qui doit comprendre :

• Le patient doit comprendre le but du traitement, ses risques, les principes de l'INR et de l'adaptation des doses
• La nécessité des adaptations éventuelles de son mode de vie (éviter les activités sportives et professionnelles à risque traumatique) et de son alimentation (alimentation équilibrée, pas d'excès d'aliments riches en vitamine K)
• Les traitements qui doivent être interrompus dans la mesure du possible, les médicaments à éviter, le danger potentiel de l'automédication sous anti-vitamine K
• Les principaux signes de surdosage (saignements) et les risques de sous-dosage ainsi que la conduite à tenir en urgence en cas d'accident
• L'utilisation d'un carnet de surveillance du traitement par anti-vitamine K

ANTICOAGULANTS ORAUX DIRECTS (AOD)

Mécanisme d’action

• Par inhibition directe du facteur IIa ou Xa de manière très rapide
• Ils sont intéressants en pharmacologie du fait de la stabilité de leur efficacité thérapeutique et de la diminution des effets secondaires graves qu'ils entraînent par rapport aux anti-vitamine K (diminution du risque d'hémorragie cérébrale)

Spécialité

• Anti-IIa : Dabigatran (Pradaxa®)
• Anti-Xa : Rivaroxaban (Xarelto®) / Apixaban (Eliquis®) / Edoxaban (Lixiana®)

Pharmacologie

• Ils s'utilisent par voie orale (en 1 ou 2 prises par jour)
• Ils ne nécessitent pas de surveillance biologique de l'activité anticoagulante
• Ils s'utilisent à doses fixes
• Il n'existe pas pour tous d'antidote spécifique (pour le dabigatran il existe l'idarucizumab, les antidotes des anti-Xa directs sont en développement)
• Selon les molécules

• Dabigatran
• Rivaroxaban
• Apixaban
• Edoxaban

• Il s'agit d'une prodrogue
• Biodisponibilité : 7%
• Concentration maximale obtenue en 0,5 à 2h
• Demi-vie d'élimination de 8 à 17h
• Elimination rénale : 80%
• Interactions médicamenteuses : avec les inhibiteurs ou inducteurs des p-Gp (amiodarone, vérapamil, quinidine…)

• Il ne s'agit pas d'une prodrogue
• Biodisponibilité : plus de 80%
• Concentration maximale obtenue en 2 à 4h
• Demi-vie d'élimination de 7 à 11h
• Elimination rénale : 65%
• Interactions médicamenteuses : avec les inhibiteurs ou inducteurs du cytochrome P450 3A4

• Il ne s'agit pas d'une prodrogue
• Biodisponibilité : 50%
• Concentration maximale obtenue en 3 à 4h
• Demi-vie d'élimination de 9 à 14h
• Elimination rénale : 25%
• Interactions médicamenteuses : avec les inhibiteurs ou inducteurs du cytochrome P450 3A4

• Il ne s'agit pas d'une prodrogue
• Biodisponibilité : 65%
• Concentration maximale obtenue en 1 à 2h
• Demi-vie d'élimination de 10 à 14h
• Elimination rénale : 35%
• Interactions médicamenteuses : avec les inhibiteurs ou inducteurs des p-Gp (ciclosporine, érythromycine, kétoconazole…)

Indications

• En prévention de la maladie thromboembolique veineuse chez les patients ayant subi une chirurgie de prothèse de hanche ou de prothèse de genou
• En prévention des complications thromboemboliques dans le cadre d'une fibrillation atriale non valvulaire
• Traitement de la maladie thromboembolique veineuse : pour le dabigatran et l'apixaban, aucun traitement préalable par héparine n'est nécessaire

• Posologies : 10 mg 1 fois par jour pour le rivaroxaban / 2,5 mg 2 fois par jour pour l'apixaban / 150 à 220 mg 1 fois par jour pour le dabigatran

• Posologies : 20 mg 1 fois par jour pour le rivaroxaban (15 mg si clairance rénale entre 30 et 49 mL/min) / 5 mg 2 fois par jour pour l'apixaban / 150 mg 2 fois par jour pour le dabigatran (110 mg si âge de plus de 80 ans, clairance rénale entre 30 et 49 mL/min, œsophagite, gastrite ou reflux gastro-œsophagien) / 60 mg 1 fois par jour pour l'edoxaban

• Posologies : 15 mg 2 fois par jour pendant 21 jours pour le rivaroxaban puis à dose de 20 mg par jour une fois en phase d'entretien / 10 mg 2 fois par jour pendant 7 jours pour l'apixaban puis 5 mg 2 fois par jour en phase d'entretien

Contre-indications

• Insuffisances rénale ou hépatique sévères
• Hémorragie aiguë / trouble de l'hémostase / lésion susceptible de saigner (ulcère..)
• Grossesse / allaitement

Modalités de prescription

• Leur efficacité très rapide après administration (environ 2 heures) et ne nécessite pas de relais préalable avec une héparine
• Il n'existe pas de test biologique fiable pour vérifier leur efficacité
• Il faut réaliser un bilan rénal (créatininémie) à l'instauration du traitement puis régulièrement car ils peuvent s'accumuler en cas d'insuffisance rénale

• La plupart des tests de coagulation (TP, TCA, INR…) sont perturbés par la prise de ces médicaments

Thrombolytiques

Mécanisme d’action

Ce sont des activateurs de la fibrinolyse physiologique, notamment du plasminogène

Spécialités

• Les plus anciens : streptokinase / urokinase
• De nouvelle génération : altéplase (Actilyse®) / ténecteplase (Métalyse®) / reteplase (Rapilysin®)

Indications

• Syndrome coronarien aigu avec sus-décalage du segment ST datant de moins de 6 à 12 heures, sans possibilité d'une angioplastie dans les 2 heures (mais qui nécessitera toujours un transfert secondaire vers une salle d'angioplastie)
• Accident vasculaire cérébral dans les 4h30 d'apparition des symptômes après exclusion d'une cause hémorragique
• Embolie pulmonaire grave

Contre-indications

• Allergie connue au produit
• Patient à risque hémorragique accru : trouble de la coagulation congénital ou acquis, thrombopathie sévère, thrombopénie sévère…
• Poussée d'ulcère gastro-duodénal de moins de 6 mois
• Intervention de chirurgie générale il y a moins de 10 jours de chirurgie vasculaire il y a moins d'un mois
• Traumatisme grave ou ponction récente de gros vaisseaux non compressibles
• Réanimation cardiopulmonaire prolongée
• Anévrisme ou malformation artérielle ou veineuse, malformation vasculaire cérébrale
• Hypertension artérielle non contrôlée (> 200 mmHg)
• Accident vasculaire cérébral étendu de moins 6 mois
• Traitement par anti-vitamine K
• Insuffisance hépatique sévère
• Péricardite aiguë
• Endocardite aiguë ou subaiguë
• Grossesse
• Ces contre-indications sont parfois à pondérer et à outrepasser selon la gravité de l'affection (embolie pulmonaire massive..)

Surveillance

• Risque hémorragique important (notamment intracérébrale dans 1% des cas)
• Les tests de coagulation classique (TP, TCA) sont perturbés durant toute la durée de l'effet du médicament
• Il faut réaliser une surveillance minutieuse de tous les saignements possibles (point de ponction, sonde urinaire…)
• Il faut réaliser un groupage sanguin avant le mise en place du traitement (afin de mettre en place une réponse thérapeutique plus rapide en cas de saignement)

ACCIDENTS LIES AUX ANTICOAGULANTS

Accidents hémorragiques liés aux anti-vitamines K

épidémiologie

• 1% de la population française est traitée par des anti-vitamine K
• Ils représentent 13% des hospitalisations pour effets indésirables médicamenteux (c'en est la 1ère cause) / il existe environ 5% de saignements majeurs par an sous traitement par anti-vitamines K (et 0,5% sont des saignements fatals)
• Les facteurs de risque reconnus d'hémorragie sous traitement sont les suivants :

• Un traitement à but curatif (plutôt que préventif)
• Une posologie élevée de traitement
• La période des 3 premiers mois de traitement
• Un âge élevé
• Certaines pathologies associées (insuffisance rénale, insuffisance hépatocellulaire, lésions cérébrales ou digestives, traumatismes récents ou potentiels, diabète, hypertension artérielle, cancer)
• Certaines traitements associés (aspirine, existence d'interactions…)
• Le recours à des procédures invasives

Hémorragie grave ou polytraumatisme

Définition (au moins 1 des critères suivants)

• Hémorragie extériorisée non contrôlable par les moyens usuels
• Instabilité hémodynamique
• Nécessité d’un geste hémostatique ou chirurgical
• Nécessité de transfusion de globules rouges
• Hémorragie de localisation menaçant le pronostic vital (cérébrale, hémopéritoine) ou fonctionnel (œil, syndrome des loges)

Prise en charge

• Mise en condition
• Antidotes (les 2 sont à utiliser)
• Traitement symptomatique
• En cas de traumatisme crânien
• Surveillance

• Hospitalisation systématique
• Arrêt des anti-vitamine K
• Mesure de l’INR en urgence

• Concentrés de complexes prothrombiniques (CCP = PPSB) : d'action rapide mais courte
• Vitamine K : 10 mg per os ou intraveineuse / le délai d’action est long (6-12 heures)

• Contient du facteur VII (proconvertine), du facteur II (prothrombine), du facteur X (Stuart), du facteur IX (antihémophilique B) et de la vitamine K
• A dose adaptée à l'INR si possible / si l'INR n'est pas disponible : administrer à dose de 25 U/kg

• Mesures générales : compression / ± geste hémostatique endoscopique ou chirurgical selon le cas
• Mesures spécifiques : remplissage si choc / transfusion de globules rouges si besoin

• Hospitalisation > 24 heures même sans signe de gravité
• Scanner cérébral en urgence

• En urgence
• Au décours

• INR 30 minutes après le concentré de complexe pro-thrombinique
• Administration complémentaire de concentré de complexe pro-thrombinique si INR > 1,5

• Mesure de l’INR 6 à 8 heures plus tard
• Puis 1 fois par jour pendant la période critique
• Rediscuter de l'indication des antivitamine K / si nécessité impérative de traitement : faire un relais par héparine

Prévention

• Education des patients
• Automesure de l’INR efficace (mais remboursée seulement chez les enfants)

Surdosage asymptomatique ou hémorragie non grave

• Prise en charge
• Conduite à tenir

• Ambulatoire le plus souvent
• Si hémorragie non grave : mesure de l’INR en urgence / recherche de la cause du saignement

• Surveillance
• Reprise des antivitamines K

• Faire un INR le lendemain
• Reconduire les mêmes mesures si l'objectif n'est pas atteint
• Identifier la cause du surdosage

• Quand l'objectif d'INR est atteint

Accidents liés aux héparines

Accident hémorragique lié à l’héparine

Epidémiologie

Fréquence

• Traitement curatif : occurrence de 1 à 4%
• Traitement préventif : occurrence de 1 à 2%
• Selon le traitement : 0-7% sous héparine non fractionnée (dont 0-2% mortels) / 0-3% sous héparine de bas poids moléculaire (dont 0-0,8% mortels)

Facteurs de risque

• Intrinsèques
• Comorbidités
• Liés au traitement

• Sexe féminin
• Faible poids corporel
• Age élevé

• Pathologie digestive ou cérébrale à risque hémorragique
• Insuffisance hépatocellulaire
• Traumatisme ou chirurgie récente
• Thrombopénie
• Troubles congénitaux de la coagulation à risque hémorragique
• Insuffisance rénale (concerne les héparines de bas poids moléculaire surtout)

• Antithrombotique associé
• Intensité de l’anticoagulation
• Durée de l’anticoagulation

Diagnostic

Examen clinique

• Tableaux possibles
• Recherche de signes de gravité

• Surdosage biologique asymptomatique
• Anémie sans hémorragie apparente
• Hématome ou hémorragie extériorisée grave ou non grave

• Signes de choc
• Syndrome hémorragique

Examens complémentaires

• Recherche d’un surdosage
• Numération formule sanguine

• HBPM : activité anti-Xa élevée
• HNF : TCA > 3 ou héparinémie élevée

• Recherche une anémie

Traitement

En cas d’hémorragie mineure

• Adaptation des posologies
• Surveillance

En cas d’hémorragie majeure

• Traitement symptomatique
• Traitement curatif

• Remplissage par macromolécules
• Transfusion si besoin

• Arrêt du traitement : à discuter en fonction du terrain (balance bénéfices-risques)
• Antidote : sulfate de protamine / à discuter (1mL neutralise 100 U d'héparine non fractionnée)

• Risques du sulfate de protamine : saignement si surdosage / bradycardie / hypotension / flush

Prévention

• Cas général
• Selon l'héparine

• Adaptation correcte des doses en fonction du poids
• Respect des contre-indications

• Héparine non fractionnée : surveillance quotidienne du TCA
• Héparine de bas poids moléculaire : prescription prudente chez les sujets âgés / contre-indication en cas d’insuffisance rénale sévère

Thrombopénies induites par les héparines

Types de thrombopénies

Thrombopénie immuno-allergique induite par l’héparine

Généralités

• Epidémiologie
• Physiopathologie

• Incidence de 1 à 3 % (surtout en chirurgie cardiaque et orthopédique)
• Risque 10 fois plus élevé avec les héparines non fractionnées qu’avec les héparines de bas poids moléculaire

• Mécanisme initial : présence dans 98 % des cas d’anticorps dirigés contre le facteur 4 plaquettaire (PF4) modifié par l’héparine
• Conséquences : phagocytose des plaquettes sensibilisées / activation plaquettaire et coagulation intense

Diagnostic

• Examen clinique
• Examens complémentaires
• Critères évocateurs du diagnostic (critères HAS)

• Délai de survenue
• Recherche de complications

• Typiquement : entre 5 et 8 jours après l’introduction
• Si traitement par héparine dans les 3 mois précédents : dès le 1er jour
• Si HBPM : possiblement jusqu’à 21 jours

• Signes de thromboses superficielles
• Signes neurologiques

• Pour diagnostic positif
• Pour évaluation du retentissement

• Plaquettes : ≤ 100 G/L et/ou chute de 30 à 50 % / à confirmer sur tube citraté et/ou sur lame
• Anticorps anti-PF4 : recherche d’IgG par ELISA (bonne valeur prédictive négative s'ils sont absents)
• Tests fonctionnels : mise en contact d’héparine avec des plaquettes d’un volontaire sain

• Bilan de coagulation intra-vasculaire disséminée si contexte clinique : D-dimères / TP / fibrinogène
• Selon le contexte : échographie-Doppler veineux ou artériels / imagerie cérébrale…

• Plaquettes à moins de 100 G/L ou chute relative des plaquettes
• Thromboses sous traitement par héparine
• Résistance à l'héparinothérapie et/ou extension du processus thrombotique initial
• Thrombose ou thrombocytopénie survenant peu après l'arrêt de l'héparine

Complications

• Coagulation intra-vasculaire disséminée : dans 10 à 20 % des cas
• Thromboses veineuses : les plus fréquentes
• Thromboses artérielles : aorte et ses branches / aspect de thrombus blanc si embolectomie
• Complications neurologiques : dans 9,5 % des cas (accident vasculaire cérébral…)

Traitement

• Mise en condition
• Remplacement de l’héparine
• Traitement des complications
• Mesures associées
• Surveillance

• Hospitalisation en urgence (et recherche d'une complication thrombotique)
• Arrêt de toute source d’héparine

• Si pas d’indication de traitement anticoagulant à doses curatives
• Si thrombose artérielle ou veineuse

• Molécule : danaparoïde sodique ou hirudines (lépirudine, désirudine) ou argatroban (médicament anti-Iia) à dose préventive jusqu’à la normalisation des plaquettes
• Relais: anti-vitamine K si nécessité d'une prévention prolongée (pas en aigu car risque de gangrène et/ou de nécrose cutanée)

• Molécule : danaparoïde sodique ou lépirudine à doses curatives
• Relais : selon les mêmes modalités

• Si coagulation intra-vasculaire disséminée : transfert en réanimation en urgence et prise en charge adaptée
• Note : ne jamais faire de transfusion de plaquettes (car destruction immédiate pas l'anticorps donc inutile))

• Déclaration au centre de pharmacovigilance
• Délivrance d’une carte de thrombopénie induite à l'héparine

• Numération formule sanguine 1 fois par jour jusqu’à normalisation

Prévention

• Durée d’utilisation des héparines la plus courte possible avec relais précoce
• Surveillances des plaquettes 2 fois par semaine à partir du 5e jour en cas de traitement par héparine non fractionnée (pas d'efficacité démontrée)
• Préférer les héparines de bas poids moléculaire ou le fondaparinux lorsque c’est possible

Accidents liés aux nouveaux anticoagulants oraux

Mise en condition

Hospitalisation systématique

Traitement symptomatique

Mesures classiques (transfusion / hémostase)

Traitement curatif

• Administration de FEIBA (mélange de PPSB et de facteur VIII)
• Traitement antidote du rivaroxaban s'il est disponible (idarucizumab)
• Ces accidents présentent un meilleur pronostic que les saignements sous antivitamine K malgré l'absence d'antidote spécifique

• Prescrire et surveiller un traitement par les anti-inflammatoire stéroïdiens et non stéroïdiens, par voie générale et par voie locale (P)

Anti-inflammatoires stéroïdiens

Spécialités

Cortisol = hormone naturelle (= référence)

Pharmacodynamique

Mécanisme d’action

• Induction de la transcription de gènes par récepteurs intra-cytoplasmiques

Effets thérapeutiques

• Effet anti-inflammatoire: par inhibition de la phospholipase A2 (qui permet la production de prostaglandines et leucotriènes)
• Effet immunosuppresseur: par inhibition de la réponse lymphocytaire
• Effet antiallergique: par inhibition des mastocytes et basophiles

• Effet retrouvé dès de faibles doses : à partir de 0,1 mg/kg par jour d'équivalent prednisone

• Conséquences : apoptose des lymphocytes / inhibition de la prolifération lymphocytaire B, modification de la production de cytokines de type interféron α, TNFα / à forte dose, diminue la production d'immunoglobulines

Pas d'effet antalgique en l'absence d'un processus inflammatoire

Effets métaboliques

• Effet hyperglycémiant: activation de la néoglucogenèse / inhibe l’insuline
• Effet minéralocorticoïde: (aldostérone-like) réabsorption de sodium et excrétion de potassium
• Effet catabolique: élimination des protéines (amyotrophie)
• Inhibition axe corticotrope: par rétrocontrôle négatif

Equivalence des corticoïdes : Prednisone 5 mg = référence (équivalent prednisone)

• Cortisone 25 mg / hydrocortisone 20 mg / prednisolone = 5 mg
• Méthylprednisolone = 4 mg / triamcinolone = 4 mg / paraméthasone = 0,4 mg
• Bétaméthasone = 0,75 mg / dexaméthasone = 0,75 mg / cortivazol = 0,3 mg

Pharmacocinétique

• Absorption: digestive (jéjunum): biodisponibilité de 90% / immédiate en parentérale
• Distribution: liaison à la transcortine ± albumine
• Métabolisme: hépatique (dérivés hydroxylés et conjugués)
• Elimination: urinaire ++ / biliaire

• Les esthers hydrosolubles et les suspensions microcristallines de corticoïdes sont destinés à une administration intraveineuse + injection locale

Indications

Pathologies inflammatoires +++

• Horton – pseudo-polyarthrite rhizomélique
• Lupus, polyarthrite rhumatoïde / sarcoïdose / vascularites
• Purpura thrombopénique auto-immun, anémie hémolytique auto-immune
• Maladies inflammatoires chroniques de l'intestin
• Néphropathie glomérulaire / sclérose en plaques – paralysie faciale a frigore

Pathologies infectieuses

• Pneumocystose / méningite à pneumocoque
• Tuberculose: méningée / pleurale / péricardique
• Choc septique (300mg/j d’hydrocortisone) (en prévention de l'insuffisance surrénale aiguë)

Autres indications

• Chimiothérapie: hémopathies (lymphome non hodgkinien / Hodgkin / myélome)
• Allergies: asthme / urticaire / choc anaphylactique

Contre-indications

Absolues : AUCUNE: si la corticothérapie est indispensable +++

Relatives

• Infection non contrôlée (anguillulose/ tuberculose / hépatite B / kératite herpétique/ mycoses / hépatites virales aiguës / zona oculaire-varicelle / toxoplasmose / trypanosomiase..)
• Psoriasis sévère / allaitement / grossesse: possible mais surveillance ++ (car risque d'insuffisance surrénale néonatale)
• Trouble psychiatrique/ ulcère gastroduodénal non traité/ diabète non équilibré / hypertension artérielle non équilibrée

Effets secondaires +++

• Dépend de la posologie et/ou de la durée de traitement, mais aussi de la susceptibilité individuelle (il existe des "facteurs prédisponsants" à certaines complications) et dépend également de la nature du dérivé, de la voie d'administration
• Métaboliques: hypokaliémie / rétention hydrosodée (= œdèmes : en cas de médicament à activité minéralocorticoïde / ce sont des effets secondaires rares si la posologie de prednisone est inférieure à 10 mg par jour)
• Endocriniens: intolérance au glucose voire diabète / hypercorticisme: syndrome de Cushing / obésité facio-tronculaire / effet orexigène / aménorrhée / impuissance / retard de croissance chez l’enfant / dyslipidémie (LDL)
• Cardiovasculaires: hypertension artérielle et athérosclérose +++ (cf diabète + dyslipidémie)
• Ostéo-musculaires:
• Infectieux: complications présentes à partir de 20 mg par jour d'équivalent prednisone ± liée à l'immunodépression de la maladie sous-jacente

• Ostéoporose essentiellement trabéculaire / qui est dose et durée-dépendante, + nette au cours des 6-12 premiers mois de traitement, ± réversible à l'arrêt du traitement
• Ostéonécrose épiphysaire : parfois bilatérale, voie multifocale / concerne les têtes fémorales chez l'adulte & les condyles fémoraux chez l'enfant ++ / en cas de traitement avec de fortes posologies surtout
• Amyotrophie++ prédominant à racine des membres inférieures : apparaissant généralement après quelques semaines ou mois d'une corticothérapie supérieure à 10 mg/j d'équivalent prednisone
• Lipomatose épidurale

• réactivation infection: bactérienne (tuberculose)/ virale(hépatite B)/ parasitaire(anguillulose)
• Surinfection à germe opportuniste (clinique pauvre : fièvre isolée ++)

Hyperleucocytose à neutrophiles entraînée par les corticoïdes : n'est pas un argument d'infection

• Ophtalmo: cataracte postérieure sous capsulaire (complication tardive mais fréquente (plus de 10% des sujets traités) même à faible dose) / glaucome chronique (rare, sur terrain prédisposé ++ : diabète, antécédent familial..)
• Psychiques: insomnie - excitation / à doses élevées (> 40mg/j d'équivalent prednisone) : avec euphorie ("ON") et phase dépressive ("OFF"), hallucinations, agitation maniaque
• Cutanés: fréquentes lors d'un traitement prolongé même à faible dose
• Digestifs: syndrome dyspeptique
• Sevrage: insuffisance surrénale ++ / rebond de la pathologie / syndrome de sevrage (tristesse, asthénie, anorexie, algies diffuses)

• Vergetures / atrophie cutanée / fragilité de la peau (ecchymose, lésions purpuriques : chez les sujets âgés ++) / retard à la cicatrisation
• Acné / hypertrichose / folliculites

• Perforations intestinales : + fréquentes / surtout si diverticulose colique
• Ulcère gastro-duodénal : peu ulcérogènes mais potentialisent les anti-inflammatoires non stéroïdiens

Interactions médicamenteuses

• Anti-inflammatoires non stéroïdiens /aspirine: potentialisent l’effet ulcérogène: facteur de risque de complication d’ulcère gastro-duodénal
• Hypokaliémiants: diurétiques de l’anse (furosémide) / laxatifs

Bilan pré-thérapeutique (avant corticothérapie au long cours) +++

Clinique

Interrogatoire

• Antécédents: digestifs / cardiovasculaires / infectieux / psychiatriques / ostéoporose
• Prise : médicaments
• Facteurs de risque cardio-vasculaires: hypertension artérielle / diabète / dyslipidémie / tabac

Examen physique

• Prise des constantes: taille / poids / pression artérielle / fréquence cardiaque / température
• Recherche foyer infectieux: ORL / pulmonaire / gynéco / cutané

Paraclinique (à adapter selon l'indication, le terrain, la durée prévue de traitement)

Bilan infectieux (5)

• Numération formule sanguine-CRP / examen cytobactériologique des urines
• Radiographie de thorax / test à l'interféron gamma (réactivation de tuberculose)
• Selon clinique :

• sérologie VHB si facteurs de risque
• si séjour tropical ou origine antillaise: examen parasitologique des selles (recherche d'anguillulose)

Bilan cardio-vasculaire / métabolique (5)

• Glycémie à jeun / bilan lipidique
• Ionogramme / électrocardiogramme de repos

Bilan ostéoporose

• Bilan phosphocalcique (sang-urines)
• Ostéodensitométrie: si posologie supérieure à 7.5 mg par jour pendant au moins 3 mois

Chez la femme jeune : hCG plasmatiques

Modalités de prescription

Dans tous les cas (3) +++

• À dose minimale efficace / durée la + courte possible / en 1 prise le matin
• Si période brève (7-10 jours) : peu de risques de complication, pas de sevrage progressif nécessaire

Posologie / schéma

• Choix du médicament: prednisone (activité glucocorticoïde + minéralocorticoïde) en 1e intention, bonne absorption digestive
• Traitement d’attaque: 0.1 mg/kg (faible dose); 0.5mg/kg (moyenne dose); 1mg/kg (forte dose)/ 4 à 6 semaines maximum
• Traitement d’entretien: décroissance progressive par palier jusqu’à dose minimale: 10 mg par jour
• Sevrage progressif en contrôlant le risque d’insuffisance corticotrope +++

• Prise matinale unique / dans la polyarthrite rhumatoïde : posologie à 2/3 le matin, 1/3 soir pour une meilleure couverture du nycthémère (de mêmes en cas fortes doses : diviser la prise en plusieurs fois)

Mesures associées +++ (6×3)

Surtout si la durée de corticothérapie est supérieure à 2 semaines avec posologie supérieure à 15mg par jour

• Risque d'hypokaliémie et de rétention hydrosodée, d'amyotrophie si la posologie de predniose est supérieure à 10 mg/jour pendant quelques semaines ou plus

Education du patient

• Ne pas arrêter brutalement le traitement
• Consulter en urgence si fièvre/ nécessité d'augmenter les doses si infection, chirurgie…
• Information sur les effets secondaires / Pas d’automédication: notamment pas d'anti-inflammatoires non stéroïdiens ++

Mesures hygiéno-diététiques

• Régime pauvre en: sel / sucres rapides / lipides
• Régime riche en: potassium / protides / calcium (laitage)
• Activité physique régulière / arrêt du tabac

Prévention des troubles métaboliques

• Kaliémie / supplémentation potassique à envisager
• Surveillance de la glycémie ± adaptation d’un traitement antidiabétique
• Surveillance du bilan lipidique

Prévention de l’ostéoporose

• Supplémentation en calcium: objectif 1 gramme par jour (1.2 gramme par jour chez le plus de 65ans)
• Supplémentation en vitamine D systématique: 800 UI par jour (par voie orale) (Sauf dans la sarcoïdose)
• Bisphosphonates si sujet à risque ou dose supérieure à 7.5 milligrammes par jour pendant ≥ 3 mois

Prévention de l’athérosclérose

• Contrôle des facteurs de risque cardiovasculaires (arrêt du tabac, équilibration d’un diabète…)
• Contrôle de la pression artérielle et adaptation d’un traitement antihypertenseur

Prévention du risque infectieux

• Vaccins: anti-VHB / antigrippale / anti-pneumocoque
• Si patient antillais ou à risque: éradication de l’anguillulose par 1 comprimé d'ivermectine ++
• Si antécédent de tuberculose non traitée: envisager une bithérapie isoniazide + rifampicine pendant 3 mois

Chez la femme enceinte : accueil du nouveau-né en unité spécialisée même si l'insuffisance surrénale aiguë néo-natale est très rare / éviter l'allaitement en cas de traitement par fortes doses de corticoïdes

Arrêt d’une corticothérapie prolongée

• Si dose initiale moyenne ou forte, décroissance relativement rapide au début, par paliers de 2,5-5 mg par jours toutes les 2-3 semaines, jusqu'à 10 mg par jour / puis sevrage + prudent à partir de là : diminution d'1 mg par jour par mois
• En effet risque d'insuffisance surrénale aiguë dès que la dose est inférieure à 0,1 mg/kg par jour ou moins de 7,5 mg d'équivalent prednisone (la récupération fonctionnelle se fait sur plusieurs mois)
• Conduite à tenir (non consensuelle) : dosage du taux matinal de cortisol plasmatique pour dépister une insuffisance corticotrope :
• Récupération en 6-12 mois dans la majorité des cas / rarement insuffisance corticotrope définitive

• Si cortisol matinal < 138 nmol/L (5 µg/dL) : déficit en ACTH probable. Dans ce cas, débuter une opothérapie substitutive d'emblée
• Si cortisol matinal > 365 nmol/L (13,2 µg/dL) : le déficit en ACTH très peu probable
• Pour des valeurs intermédiaires : évaluation dynamique via un test au Synacthène® :
• Opothérapie substitutive par hydrocortisone oral 20mg 1 fois par jour pendant 1 à 3 mois minimum / tentative prudente de sevrage ultérieur

• Dosage du cortisol 1 heure après injection de 250 µg d'ACTH de synthèse
• Si cortisol supérieur à 600 nmol/L (21,7 µg/dL): axe corticotrope normal / poursuivre la décroissance
• Si cortisol inférieur à 440 nmol/L (15,9 µg/dL) : entamer une opothérapie substitutive par hydrocortisone

L'insuffisance surrénale est à différencier du "syndrome de sevrage en corticoïdes" qui entraîne tristesse, asthénie, anorexie.. (par simple perte des effets des corticoïdes)

Remarque: en cas de contraception associée

• Eviter les œstroprogestatifs (risque thrombotique) et les dispositifs intra-utérins (risque infectieux)
• Alternatives: micro-progestatifs / macro-progestatifs (hors AMM)

Surveillance

• Clinique: taille / poids / pression artérielle / œdèmes / température et foyer infectieux / électrocardiogramme / consultation ophtalmologique + pression intra-oculaire (1 fois tous les 6 mois, chez le sujet âgé surtout)
• ± paraclinique selon le contexte : numération formule sanguine, bilan lipidique…
• Remarque: conséquences physiologiques la numération formule sanguine: hyperleucocytose à neutrophiles / diminution des éosinophiles / lymphopénie

Conduite à tenir en cas d’infection sous traitement corticoïdes +++

• Ne surtout pas arrêter brutalement les corticoïdes: risque d'insuffisance surrénale aiguë +++
• Voire même augmenter la dose car entraîne un stress physiologique = surconsommation de glucocorticoïdes
• Et traiter l’infection de façon concomitante par antibiothérapie, etc. selon le foyer

DERMOCORTICOÏDES

Généralités

• Action anti-inflammatoire ++ : vasoconstriction du derme, baisse de la perméabilité capillaire, diminution de la margination et de la diapédèse des leucocytes, baisse de la phagocytose/ libération d'enzymes lysosomiales
• Puissance et classification des dermocorticoïdes (leur puissance dépend de la structure chimique, de l'affinité pour le récepteur, de la concentration et de la nature du véhicule)

• Après application : les dermocorticoïdes traversent les membranes cellulaires, créent une liaison avec leur récepteur puis vont dans le noyau moduler l'expression génique (avec transactivation ou transrépression)
• Leurs effets sont surtout dus à l'activité inhibitrice de certains gènes : synthèse de la protéine IκB alpha qui inhibe la transcription de NF-κB (facteurs de transcription de nombreuses cytokines : IL-1, TNF-α, interféron γ, GM-CSF, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 / + activité inhibitrice sur transcription de phospholipase A)
• + action anti-inflammatoire par inhibition de l'expression des molécules d'adhérences sur cellules endothéliales (ICAM-1 surtout dont la présence est indispensable lors des phénomènes inflammatoires), inhibition de la production du complément et de la dégranulation des mastocytes
• Effet vasoconstricteur des dermocorticoïdes : on utilise le test de McKenzie qui classe les dermocorticoïdes en 4 niveaux (bonne corrélation entre l'intensité de la vasoconstrictice et l'activité anti-inflammatoire)

• Activité antiproliférative sur : cellules épidermiques/ kératinocytes (› engendrent des effets secondaires type atrophie) / mélanocytes / cellules de Langerhans / fibroblastes
• Action immunosuppressives locales : interfère avec la réponse immunitaire

Indications

• Dermatite atopique / dermatite de contact / dysidrose
• Psoriasis localisé / lupus cutané (discoïde) / lichen & lichénification
• Autres: pemphigoïde bulleuse / prurigo / cicatrices hypertrophiques et chéloïdes / vitiligo / pelade..
• Parfois en association avec des analogues de la vitamine D3 dans psoriasis

Contre-indications

Toute dermatose infectieuse: herpès/ gale/ mycoses/ érysipèle...

• Dermatose inflammatoire (rosacée, acné)

Paramètres pharmacocinétiques-pharmacodynamiques

Biodisponibilité ++

• La pénétration des dermocorticoïdes se fait par voie transépidermique et transfolliculaire, selon les caractéristiques de la molécule mais aussi de facteurs liés à la peau, au produit..
• Galénique :
• Association à d'autres molécules : l'adjonction à l'acide salicylique renforce la pénétration du principe (et réduit l'hyperkératose)
• Occlusion : elle renforce la pénétration du dermocorticoïde par augmentation de l'hydratation de la couche et par augmentation de la durée du contact
• Age : l'absorption augmente chez le nouveau-né prématuré ± chez sujet âgé (dû à une faible épaisseur de la couche cornée)
• Topographie des lésions : la qualité de l'épiderme varie selon les sites
• Type de dermatose : la pénétration est + importante lorsque la barrière cutanée est altérée (type eczéma..)

• Les pommades et émulsions type "eau dans huile" sont constituées d'excipients gras qui augmentent la pénétration par effet occlusif
• Les crèmes & émulsions type "huile dans eau" permettent une bonne pénétration avec un effet occlusif moindre
• Gels semi-solides : ils sont moins pénétrants que les crèmes et lotions (ce sont des gels hydro-alcooliques le + souvent)

• Si on considère un coefficient d'absorption de l'hydrocortisone égal à 1 au niveau de l'avant-bras, on va retrouver les coefficients équivalents suivants :
• 0,14 sur la plante des pieds / 0,83 paumes des mains / 3,5 cuir chevelu / 6 au visage / 42 au niveau des paupières et du scrotum

Effet-réservoir

Possibilité d'accumulation des dermocorticoïdes dans la couche cornée puis relargage progressif vers les couches profondes de l'épiderme et du derme

• Ainsi une seule application par jour suffit dans la majorité des cas
• L'augmentation des doses ne se justifie que lorsque cet effet disparait (en cas de couche cornée lésée) : essentiellement lors d'un traitement d'induction de la pemphigoïde bulleuse (traitement 2 fois par jour)

Tachyphlyaxie

Diminution de l'activité après applications répétées et ininterrompues / est une forme de "résistance" au traitement / apparait d'autant + vite que le dermocorticoïde est puissant et à forte concentration / l'existence de cette caractéristique est contestée

Modalités de prescription

NIVEAU D'ACTIVITE : Galénique

SELON LA CLASSE DE DERMOCORTICOÏDE

• Crèmes ++ (+ "agréables" à appliquer) / pommades : en cas de lésions sèches, squameuses, kératosiques
• Gels et lotions : plis et zones pileuses / shampooing et mousse : cuir chevelu

NIVEAU D'ACTIVITE : Rythme des applications

SELON LA CLASSE DE DERMOCORTICOÏDE

• 1 application par jour est suffisante dans la majorité des cas

NIVEAU D'ACTIVITE : Quantité de dermocorticoïdes

SELON LA CLASSE DE DERMOCORTICOÏDE

• Importance de préciser la quantité au patient ++ (permet d'améliorer l'observance et de diminuer les effets secondaires: donc meilleur ratio efficacité/tolérance)
• ± apparition d'une corticophobie : le patient applique souvent moins de produit que nécessaire, entraîne un échec du traitement)
• Quantité selon la surface atteinte :
• Apprécier à postériori le nombre de tubes utilisés par le patient (dermatose chronique)

• Soit par proportionnalité / 20-30 grammes pour traiter l'ensemble de la surface corporelle d'un homme de corpulence moyenne ; puis on utilise la règle des 9 des brûlés de Wallace pour calculer la surface lésée où appliquer le dermocorticoïde
• Soit "unité phalangette" : pour les petites surfaces notamment / la quantité de dermocorticoïde posée sur l'index correspond à la quantité à appliquer sur 2 paumes de main (1,25g)

NIVEAU D'ACTIVITE : Occlusion

SELON LA CLASSE DE DERMOCORTICOÏDE

• Par utilisation de films plastiques et de pansements sur une faible surface, pendant un temps limité, quand la couche cornée est très épaisse : concerne essentiellement les paumes et plantes ++

NIVEAU D'ACTIVITE : Durée du traitement

SELON LA CLASSE DE DERMOCORTICOÏDE

• Dermatoses aiguës : applications pendant quelques jours puis arrêt brutal dès la guérison obtenue
• Dermatoses chroniques: un arrêt progressif, en espaçant les applications, est souvent proposé (mais il n'y a pas d'intérêt prouvé sur l'effet rebond)
• Dans certaines dermatoses chroniques (dermatite atopique essentiellement) : possible intérêt d'un traitement préventif de 2 applications par semaine sur la peau guérie pour éviter les rechutes

Surveillance selon: que le traitement est à court ou long terme / l'effet thérapeutique attendu / la non-amélioration / l'apparition d'effets secondaires / importance de ce suivi chez l'enfant ++

Précautions d’emploi

• Ne pas dépasser 30 grammes par semaine de dermocorticoïdes de classe 2 en entretien (et 60 grammes par mois si traitement au long cours)
• Une (deux maximum) application(s) par jour / garder et compter les tubes
• Arrêt ± progressif (sinon entraîne un effet rebond) / éviter les formes associées

Effets secondaires locaux

• Ils sont quasi-inexistants si l'indication est bonne et les modalités d'usage respectées
• Surtout pour des traitements prolongés, avec des dermocorticoïdes forts, sur de grandes surfaces, des peaux altérées, avec occlusion
• Atrophiques ++: atrophie épidermique, réversible : forme un épiderme fin en "papier à cigarette", avec fragilité au moindre traumatisme / atrophie dermique : entraîne un retard à la cicatrisation, de pseudo-cicatrices, des télangiectasies, des vergetures, un purpura
• Dermatites du visage: acné induite / aggravation ou induction d'une rosacée / dermatite péri-orale (équivaut à la rosacée cliniquement)
• Infections cutanées: transformation de l'éruption par mauvaise indication du dermocorticoïde: dermatophytes (trichophytie rosacéiforme, granulomateuse), gale / aggravation d'une infection : herpès… / surinfection secondaire d'une dermatose (peu fréquent en pratique)
• Effets secondaires oculaires en cas d'application aux paupières: cataracte / glaucome
• Hormonaux : hypertrichose / hyperplasie sébacée / atteinte systémique : rares
• Dermatoses de cause non contrôlée : phénomène de rebond / dépendance
• Divers : hypopigmentation / granulome glutéal infantile / eczéma de contact allergique
• Remarque: les complications systémiques sont rares pour une prescription limitée (surtout chez l'enfant : le rapport surface corporelle/poids est en effet + important chez l'enfant)
• Possible allergie : exceptionnelle en pratique / les dermocorticoïdes sont classés en 4 groupes allergologiques : A, B, C, D avec possibles allergies croisées

• A évoquer lors de l'eczématisation d'une dermatose traitée

INFILTRATIONS DE CORTICOÏDES

Indications

• Injections intra-articulaires: pour arthrite inflammatoire et arthrose périphérique en poussée
• Injections péri-articulaires : tendinopathie, bursite
• Syndromes canalaires : syndrome du canal carpien +++
• ± Injections épidurales: radiculalgies sciatiques ou crurales communes rebelles

Contre-indications

• Infection générale ou locale, articulaire ou de voisinage y compris cutanée
• Troubles de la coagulation (précautions si traitement par aspirine-anticoagulant)
• Hypersensibilité à l’un des constituants

Effets secondaires spécifiques

• Arthrite aiguë microcristalline : dans les 24 heures, s’estompe en 1-2 jours
• Arthrite septique : exceptionnelle si l'asepsie est respectée (moins de 1 pour 10000), après 24 heures
• Ruptures tendineuses, atrophies cutanées localisées (± fragilisation tendineuse sur corticothérapie générale)
• Hypersensibilité (éruption, œdème de Quincke : parfois liés aux conservateurs (sulfites) des préparations injectables) / flush (bouffée vasomotrice, céphalées)

Passage systémique du corticoïde : risque de complications systémiques

Modalités pratiques

• Information du patient sur les bénéfices/risques
• Asepsie stricte lors du geste / adapter le volume injecté à la taille de l’articulation
• Mise en décharge de l’articulation 24h (diminue la diffusion systémique du corticoïde)
• Maximum 4 infiltrations par an sur un site donné
• Si réaction post-infiltrative : analyse bactériologique du liquide synovial

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

CLASSIFICATION

• Anti-inflammatoires non stéroïdiens: ensemble des médicaments inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines
• Classification: selon leur spécificité anti-Cox :

• Anti-Cox-1 préférentiels: aspirine à faible dose (300 mg/j ou moins), indométacine
• Anti-Cox-2 préférentiels : nimésulide, méloxicam
• Anti-Cox-2 sélectifs : célécoxib, parécoxib (moindre risque ulcérogène et pas d'effet anti-plaquettaire)
• Anti-inflammatoires non stéroïdiens classiques : inhibent la Cox-2 ± la Cox-1 aux doses thérapeutiques

Classification pharmacologique (HORS PROGRAMME)

SALICYLES

Dénomination commune internationale

• Acide acétylsalicylique (Aspirine Upsa, moyenne quotidienne : 2-3g, maximale quotidienne : 6g)
• Acétyl-salicylate de lysine (Aspégic®, moyenne quotidienne : 2-3g, maximale quotidienne : 6g)
• Carbasalate calcique (Solypsan®, moyenne quotidienne : 2-3g, maximale quotidienne : 6g)

ACIDE ARYLCARBOXYLIQUE

Dénomination commune internationale

• Ibuprofène (Advil®, moyenne quotidienne : 1-2g, maximale quotidienne : 2-4g)
• Ketoprofène (Profénid®, moyenne quotidienne : 150 mg, maximale quotidienne : 300 mg)
• Diclofenac (Voltarène®, moyenne quotidienne : 75-100mg, maximale quotidienne : 150mg)
• Nabumétone (Nabucox®, moyenne quotidienne : 1g, maximale quotidienne : 2g)
• Acide tiaprofénique (Surgam®, moyenne quotidienne : 300-400 mg, maximale quotidienne : 600 mg)
• Fénoprofène (Nalgésic®, moyenne quotidienne :900 mg, maximale quotidienne : 1500 mg)
• Etodolac (Lodine®, moyenne quotidienne :200 mg, maximale quotidienne : 600 mg)
• Flubiprofène (Cébutid®, moyenne quotidienne :100 mg, maximale quotidienne : 300 mg)
• Naproxène sodique (Apranax®, moyenne quotidienne : 1 g, maximale quotidienne : 2g)
• Kétorolac (Acular®, moyenne quotidienne : Collyre, maximale quotidienne : Collyre)
• Alminoprofène (Minalfène®, moyenne quotidienne : 600 mg, maximale quotidienne : 900 mg)
• Acéclofénac (Cartrex®, moyenne quotidienne : 200 mg, maximale quotidienne : 200 mg)

INDOLIQUES

Dénomination commune internationale

• Indométacine (Indocid®, moyenne quotidienne : 50-100mg, maximale quotidienne : 150-200mg)
• Sulindac (Arthrocine®, moyenne quotidienne : 200mg, maximale quotidienne : 400mg)

ACIDES ANTHRANILIQUES

Dénomination commune internationale

• A. néfénamique (Ponstyl®, moyenne quotidienne : 750-1000 mg, maximale quotidienne : 1500 mg)
• A. niflumique (Nifluril®, moyenne quotidienne : 750-1000 mg, maximale quotidienne : 1500 mg)

COXIBS

Dénomination commune internationale

• Célécoxib (Celebrex®, moyenne quotidienne : 200mg, maximale quotidienne : 400mg)
• Etoricobix (Arcoxia®, moyenne quotidienne : 30 mg, maximale quotidienne : 60 mg)
• Parécoxib (Dynastat®, moyenne quotidienne : Voie intraveineuse, maximale quotidienne : Voie intraveineuse)
• Méloxicam (Mobic®, moyenne quotidienne : 7,5 mg, maximale quotidienne : 15 mg)
• Piroxicam (Feldène®, moyenne quotidienne : 10-20 mg, maximale quotidienne : 20 mg)
• Tenoxicam (Tilcotil®, moyenne quotidienne : 200 mg, maximale quotidienne : 400 mg)

PYRAZOLES

• Phénylbutazone (Pas en France, moyenne quotidienne : 100-300 mg, maximale quotidienne : 600 mg)

Remarque

- A posologies faibles, l'action est essentiellement antalgique-antipyrétique

- Ibuprofène 200mg ou kétoprofène 25mg (ce sont des médicaments hors liste, ne nécessitant pas d’ordonnance)

Durée d'action: selon leur spécificité anti-Cox

• Anti-inflammatoires non stéroïdiens à ½ vie courte (moins de 6 heures) : kétoprofène / ibuprofène / furbiprofène / diclofénac
• Anti-inflammatoires non stéroïdiens à ½ vie intermédiaire : sulindac / naproxène / étodolac / méloxicam
• Anti-inflammatoires non stéroïdiens à ½ vie longue (autour de 24 heures) : piroxicam / ténoxicam / piroxicam β cyclodextrine
• Anti-inflammatoires non stéroïdiens à libération prolongée: Chrono-Indocid® 75mg / Profénid® à libération prolongée /Voltarène® à libération prolongée

Pharmacodynamique

Mécanisme d’action

• Inhibition de la synthèse des prostaglandines par Cox-2 ou Cox-1
• Prostaglandines: molécules synthétisées à partir de l'acide arachidonique (qui est issu des phospholipides membranaires) grâce à la cyclo-oxygénase (Cox), qui est constituée de 2 iso-enzymes

• Cox-1 : formation de prostaglandines impliquées dans la cytoprotection de la muqueuse gastrique et la préservation de la fonction rénale + production de thromboxane A2 (prostaglandine vasoconstrictive, pro-agrégante) par les plaquettes
• Cox-2 : isoenzyme essentiellement inductible / conduit à libération de prostaglandines à rôle pathologique (fièvre, douleur, inflammation..) mais aussi bénéfique dans divers processus (cicatrisation, fonction rénale, ovulation).. et entraîne la synthèse de prostacycline (aussi appelée PGI2 : prostaglandine vasodilatatrice, antiagréante) via les cellules endothéliales

Effets thérapeutiques (4)

• Effet anti-inflammatoire: inhibition des prostaglandines inflammatoires: via Cox-2 / surtout sur la composante vasculaire de la réaction inflammatoire (œdème, rougeur, chaleur) / nécessite souvent des posologies d'anti-inflammatoires supérieures à la posologie de l'action antalgique-antipyrétique
• Effet antalgique: par inhibition de prostaglandines nociceptives
• Effet antipyrétique: par inhibition de prostaglandines pyrogènes
• Effet antiagrégant: par inhibition de la thromboxane A2

Pharmacocinétique

• Absorption: digestive / rapide
• Distribution: fixation à l’albumine à 95% (donc à risque d'interactions)
• Métabolisme: hépatique
• Elimination: urinaire ++

Voies d’administration

• Voie orale :mieux adaptée aux traitements prolongés
• Voie rectale : suppositoires résorbés plus irrégulièrement que les formes orales
• Voie intramusculaire : contexte d’urgence +++ / limiter à une cure de 2-3 jours (et n'entraîne pas moins d'effets secondaires que la forme orale / risque de nécrose ou d'abcès de la fesse ou de lésion du nerf sciatique)
• Voie intraveineuse : AMM réservé à des indications particulières telles que le traitement de la douleur postopératoire ou des crises de colique néphrétique
• Voies locales: gels & pommades d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (entorse, tendinite...) › mais sont à risque de passage systémique

Indications

Anti-inflammatoires non stéroïdiens de courte durée

• Toute pathologie douloureuse : dents / colique néphrétique, etc.
• Toute pathologie fébrile quelle qu’en soit l’origine (infection, inflammation..)
• Contre indiqué : varicelle et angine

Anti-inflammatoires non stéroïdiens au long cours

Rhumatismes inflammatoires chroniques: polyarthrite rhumatoïde / spondylarthrite ankylosante…

Selon leur modalité de prescription

• Sur liste I : pour les affections rhumatologiques douloureuses ou invalidantes (rhumatismes inflammatoires, arthrose, tendinite, bursite, radiculalgies aiguës…)
• Sur liste II : indications précédentes + indications de traumatologie (entorse) / ORL (sinusite, otite, dentaire) / gynécologie (dysménorrhée..) / urologie (colique néphértique) / état fébrile
• Hors liste : faiblement dosés, utilisés dans les traitements symptomatiques des affections douloureuses ou fébriles (kétoprofène, ibuprofène, aspirine essentiellement : utilisés surtout en automédication ++)

Contre-indications

Absolues

• Ulcère gastro-duodénal évolutif ou compliqué
• Insuffisance cardiaque sévère
• Insuffisance rénale aiguë ou chronique / insuffisance hépatique
• Allergie connue aux anti-inflammatoires (± allergie connue à l'aspirine: dans le cadre d'un syndrome de Widal)
• Grossesse (absolue aux 1e et 3e trimestres) / allaitement
• Infection bactérienne évolutive (cellulite ++/ érysipèle)
• Pour les coxibs : hypertension artérielle non contrôlée / cardiopathie ischémique / artériopathie périphérique (accident vasculaire cérébral..) / insuffisance cardiaque chronique aux stades NYHA II-IV / allergie aux sulfamides / femme en âge de procréer sans contraception (tératogène)
• Injections intramusculaires : troubles de l'hémostase

Relatives

• Antécédent d’ulcère gastroduodénal / asthme
• Insuffisance rénale ou insuffisance hépatocellulaire modérée
• Patient sous anticoagulants ou antiagrégant (clopidogrel…)
• Maladie inflammatoire chronique de l'intestin: maladie de Crohn ou recto-colite hémorragique

Effets secondaires

Possibles pour tous les anti-inflammatoires non stéroïdiens mais certains sont + à risque de certains effets secondaires que d'autres

Digestifs

• Signes fonctionnels digestifs: dyspepsie/ épigastralgies/ nausées et vomissements/ fréquents et résolutives à l'arrêt du traitement, ces signes sont mal corrélées aux lésions de muqueuse gastro-duodénale
• Ulcère gastro-duodénal : + fréquemment avec les anti-inflammatoires non stéroïdiens classiques qu'avec les coxibs / asymptomatique dans 50% des cas
• Ulcère symptomatique : survenue de 2 à 4% par an
• Favorise les poussées de maladie inflammatoire chronique de l'intestin / syndrome de Reye chez l’enfant (hépatite aiguë)
• Rarement : ulcération du grêle/ œsophagite

• Facteurs de risque de survenue: âge élevée, posologie élevée, ulcère évolutif ou ancien, prise simultanée d'autre anti-inflammatoire non stéroïdien, de corticoïde, de traitement anticoagulant / le risque est 2 fois inférieur avec les coxibs (mais cette protection perdue s'il y a prise d'aspirine 300 mg de façon simultanée au coxib)

Rénaux

• Insuffisance rénale aiguë fonctionnelle (en effet la prostacycline a un rôle de vasodilatation de l’artériole afférente) par oligurie réversible à l'arrêt du traitement / elle est favorisée par une hypoperfusion rénale préalable (hypovolémie vraie ou relative, sténose des artères rénales, néphro-angiosclérose avancée, glomérulosclérose diabétique) et prise d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion ou d'antagonistes de récepteurs à l'angiotensine II
• Hypertension artérielle et rétention hydrosodée / hyperkaliémie ++ (par inhibition du système rénine angiotensine-aldostérone)
• Néphropathie interstitielle aiguë immuno-allergique ++ / nécrose tubulaire aiguë / néphropathie glomérulaire (de type extra-membraneuse)

Allergiques

• Prurit/ érythème cutanéo-muqueux/ stomatite / rhinite/ bronchospasme ± Quincke + anaphylaxie (› sur une allergie à la molécule ou un état idiosyncrasique par exemple dans le syndrome de Widal..)
• Syndrome de Widal : associe polypose naso-sinusienne, asthme et allergie aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (cette allergie est liée au mécanisme d'action : donc elle ne se résout avec un simple switch d'anti-inflammatoires non stéroïdiens d'autre classe chimique)
• Toxidermies bulleuses (syndrome de Lyell et Stevens-Johnson): exceptionnelles

Obstétricaux

• Action tocolytique: augmente la durée de gestation et de travail (par inhibition de la Cox-2)
• Fermeture prématurée du canal artériel & insuffisance rénale à partir du 3e trimestre de grossesse

Hématologiques

• Anémie ferriprive / toxicité médullaire (leucopénie/ thrombopénie/ anémie)
• Agranulocytose immuno-allergique / syndrome hémorragique

Vasculaires

• Favorise les infarctus du myocarde / les accidents vasculaires cérébraux (risque marqué pour les coxibs +++) / si utilisation prolongée, à dose maximale
• Par augmentation de la pression artérielle / pour les coxibs: entraîne un déséquilibre de la balance thromboxane A2/prostacycline au détriment de la prostacycline
• Neurologiques: troubles neurosensoriels : céphalées / vertiges/ acouphènes (rares)

• Naproxène: anti-inflammatoire non stéroïdien le moins associé aux complications cardiovasculaires (mais sur-risque d'effets secondaires digestifs)

Interactions médicamenteuses +++

• Principalement par liaison compétitive à l’albumine : risque de potentialisation des autres traitements
• Antivitamine K et antiagrégants / corticoïdes : augmentation du risque hémorragique
• Inhibiteurs de l'enzyme de conversion, antagonistes de récepteur à l'angiotensine 2 / diurétiques: augmentation du risque d’insuffisance rénale / si besoin d'un anti-inflammatoire non stéroïdien chez un patient traité par inhibiteurs de l'enzyme de conversion ou antagonistes de récepteurs à l'angiotensine II: proposer une surveillance de la fonction rénale toutes les 72 heures
• Sulfamides hypoglycémiants: augmentation du risque d’hypoglycémie +++
• Lithium / digoxine / valproate: risque de surdosage
• Méthotrexate : si posologie de méthotrexate hebdomadaire supérieure à 15mg (les anti-inflammatoires diminuent la clairance rénale du méthotrexate)

Ne jamais associer 2 anti-inflammatoires non stéroïdiens entre eux

Bilan pré-thérapeutique

Clinique ++

• Terrain: rechercher des antécédents d'ulcère gastro-duodénal / d'insuffisance rénale chronique / d'insuffisance hépatocellulaire / d'insuffisance cardiaque / asthme / prise de la pression artérielle
• Rechercher une contre-indication: présence d'un foyer infectieux / douleur de type ulcéreuse / date des dernières règles
• Traitement en cours: antivitamine K / lithium / sulfamides / inhibiteurs de l'enzyme de conversion / antagonistes de récepteurs à l'angiotensine II / diurétiques

Paraclinique

• hCG plasmatiques si femme en âge de procréer
• Ionogramme-urée-créatinine si doute sur la fonction rénale (chez le patient âgé notamment ++)

Modalités de prescription

En pratique, retenir que pour tout traitement par anti-inflammatoires non stéroïdiens+++

• En cure courte / à posologie minimale efficace / en l’absence de contre-indication
• Intérêt majeur dans les rhumatismes inflammatoires (spondyloarthrites) sinon utiliser d'autres alternatives si possible (paracétamol pour 1e traitement de la douleur / corticoïde faible dose dans la polyarthrite rhumatoïde non grave)

Posologie

• Débuter par posologies moyennes ou faibles (car les effets secondaires sont dose-dépendants ++)
• Puis augmentation progressive jusqu’à la dose minimale efficace
• Arrêt rapide dès que le patient est asymptomatique: traitement sur durée minimale
• En cas d'inefficacité : changer de molécule (variabilité individuelle)
• Si insuffisance rénale chronique avec débit de filtration glomérulaire de 30-60 mL/minute : limiter la prescription à 3-5 jours, sous surveillance étroite

Mesures associées

• Association d'une protection gastrique +++
• Restriction sodée : seulement si hypertension artérielle ou insuffisance cardiaque
• En cas de dyspepsie sous anti-inflammatoires non stéroïdiens: antiacide simple
• Information du patient : sur les signes d’alerte devant l’amener à arrêter l'anti-inflammatoires non stéroïdiens et/ou solliciter un avis médical / hydratation suffisante (sujets âgés++) / automédication (› pas de prise d'autres anti-inflammatoires non stéroïdiens vendus sans ordonnance)

• Indications
• Modalités: inhibiteurs de la pompe à protons type oméprazole à dose simple: 20mg par jour (ou prostaglandine de synthèse : misoprostol) / mais ne garantit pas pour autant l'innocuité du traitement

• patient d’âge > 65 ans
• Antécédent d'ulcère gastroduodénal compliqué ou non
• association d’antiagrégant et/ou antivitamine K et/ou corticoïdes

Surveillance

• Clinique: poids/ pression artérielle / signes d’ulcère (douleurs épigastrique / selles noires), syndrome anémique / diurèse / œdèmes et signes d'insuffisance cardiaque / signes cutanés (avec une surveillance rapprochée le 1e mois de traitement)
• Paraclinique: numération formule sanguine / bilan hépatique / créatinine / INR si traitement par anti-vitamine K / lithémie si traitement par Lithium

Principes généraux du traitement

Prise en charge de l'hypertension artérielle

Se fait en ambulatoire / au long cours

Globale et pluridisciplinaire / avec le cardiologue et le médecin traitant

Consultation d'information et d'annonce de l'hypertension artérielle (SFHTA 2013)

• Doit durer au moins 30 minutes / à adapter au patient
• Doit aborder les 10 points suivants :
• Consultation suivante : annoncer le résultat du bilan biologique initial et de la mesure ambulatoire de pression artérielle

• Définition
• Origine (l'hypertension artérielle n'est pas juste due au "stress")
• Conséquences de l'hypertension artérielle (augmentation du risque cardiovasculaire)
• Réversibilité du risque attribuable
• Moyens thérapeutiques (médicamenteux ou non)
• Schémas thérapeutiques
• Temporalité (traitements au long cours) / objectifs (normalisation de la pression artérielle)
• Balance décisionnelle / approfondissement (reprendre les points précédents)

Objectif tensionnel +++

Pression artérielle < 140/90 mmHg (y compris chez le patient diabétique)

Mesures hygiéno-diététiques (6)

Elles sont toujours indiquées (qu'il y ait un traitement médicamenteux ou pas)

Elles permettent une diminution de la pression artérielle systolique de 5-15 mmHg et de la pression artérielle diastolique de 3-7 mmHg

Elles renforcent aussi l'efficacité du traitement médicamenteux

Régime diététique

• Régime méditerranéen: riche en fruits/légumes, pauvre en graisses
• Restriction sodée : 5-6g/j (1 gramme de sel consommé correspond au niveau des urines à 17 mmol de natriurèse)
• Réduction pondérale et/ou stabilisation (objectif d'IMC inférieur à 25 kg/m²)
• Réduction d’un apport trop élevé d’alcool

Exercice physique

Régulier et adapté = activité physique de 3 fois 30 minutes par semaine

Prise en charge des autres facteurs de risque cardiovasculaires

• Arrêt du tabac / de l’alco
• Si dyslipidémie : régime diététique et statines / objectif de LDL à moduler selon le nombre de facteurs de risque cardiovasculaires et la sévérité de l'hypertension artérielle
• Si diabète : équilibration du diabète
• Prévention athéromateuse :

• Traitement par aspirine : après équilibre de la pression artérielle (risque hémorragique sinon) en cas d'antécédent de maladie athéromateuse / ± à discuter en cas d'insuffisance rénale chronique, de diabète de type 2, de risque cardiovasculaire global élevé
• Traitement par statine si : antécédents athéromateux / diabète de type 2 évoluant depuis au moins 10 ans / risque cardiovasculaires global élevé (avec objectif de LDL inférieur à 1g/L)

Traitement médicamenteux

Principes généraux de prescription

• Toujours en association aux mesures hygiéno-diététiques : ne les remplacent jamais +++
• Débuter par une monothérapie :

• Choisir le médicament selon les contre-indications, le terrain, l'efficacité et la tolérance connue chez patient, le coût du traitement
• Privilégier les médicaments permettant une seule prise par jour
• Si la monothérapie est insuffisante (elle suffit dans 50% des cas) en 4-6 semaines, ajouter un 2e médicament (plutôt qu'augmenter la posologie du 1e) / l'objectif de pression artérielle est à atteindre dans les 6 premiers mois
• Les associations les + synergiques sont : inhibiteurs de l'enzyme de conversion (ou antagonistes de récepteurs à l'angiotensine 2) + diurétique thiazidique ou + inhibiteur calcique / en cas de prescription d'un bêtabloquant en 1e intention : ajouter un inhibiteur calcique
• ± bithérapie d'emblée si pression artérielle supérieure à 160/100 mmHg / préférer une bithérapie fixe minidosée (l'association de 2 antihypertenseurs à ½ dose réduit + la pression artérielle qu'une monothérapie pleine dose, et ce, avec moins d'effets indésirables)

L'association bêtabloquants / diurétique augmente le risque de diabète

• Favoriser l’observance : aussi peu de médicaments et de prises que possible
• Le traitement est A VIE : le traitement ne doit pas être arrêté même si la pression artérielle redevient normale

5 classes d’anti-hypertenseurs à privilégier

• Diurétiques thiazidiques (DT)
• Bétabloquants (BB)
• inhibiteurs de l'enzyme de conversion
• Antagonistes de récepteurs à l'angiotensine 2
• Inhibiteurs calciques
• Ce sont les 5 classes qui ont prouvé leur efficacité pour la prévention des complications cardiovasculaires de l'hypertension artérielle / les β-bloquants sont moins efficaces pour la prévention des AVC ± à risque délétère pour les anciennes molécules, l'aténolol a un effet délétère sur la pression aortique centrale, ne pas utiliser les bêtabloquants en 1e intention sauf indication préférentielle
• Autres traitements : pas d'efficacité démontrée sur la morbi-mortalité cardio-vasculaire / intérêt s'il existe des effets secondaires avec les autres traitements ou après le stade la quadrithérapie
• Meilleure observance : avec inhibiteurs de l'enzyme de conversion et antagonistes de récepteurs à l'angiotensine 2 (bon rapport efficacité/tolérance)

Choix préférentiel de l’antihypertenseur : selon le contexte

• Hypertension artérielle asymptomatique / isolée
• Hypertrophie ventriculaire gauche
• Angor
• Post-infarctus du myocarde
• Patient à haut risque coronaire
• Post-infarctus du myocarde
• Patient athéromateux
• Antécédent d'accident vasculaire cérébral
• Insuffisance rénale / diabètes de type 1 et 2
• Chez le sujet âgé
• Chez le sujet noir

• Indications préférentielles : diurétique thiazidique
• Bénéfice attendu : sur la prévention des accidents vasculaires cérébraux

• Indications préférentielles : antagonistes de récepteurs à l'angiotensine 2 / inhibiteurs de l'enzyme de conversion / diurétiques thiazidiques / inhibiteur calcique
• Bénéfice attendu : régression de l'hypertrophie ventriculaire

• Indications préférentielles : bêtabloquants / inhibiteur calcique

• Indications préférentielles : bêtabloquants ++ / antagonistes de récepteurs à l'angiotensine 2 / inhibiteurs de l'enzyme de conversion
• Bénéfice attendu : sur la mortalité ++

• Indications préférentielles : bêtabloquants / inhibiteur calcique
• Bénéfice attendu : sur la survenue d'évènements cardiovasculaires

• Indications préférentielles : bêtabloquants / antagonistes de récepteurs à l'angiotensine 2 / inhibiteurs de l'enzyme de conversion / diurétiques thiazidiques / anti-aldostérone
• Bénéfice attendu : sur la mortalité

• Indications préférentielles : inhibiteurs de l'enzyme de conversion / inhibiteur calcique

• Indications préférentielles : diurétiques thiazidiques / inhibiteurs de l'enzyme de conversion
• Bénéfice attendu : sur la récidive d'accident vasculaire cérébral

• Indications préférentielles : inhibiteurs de l'enzyme de conversion / antagonistes de récepteurs à l'angiotensine 2
• Bénéfice attendu : sur la progression de l'insuffisance rénale

• Indications préférentielles : diurétiques thiazidiques / inhibiteurs calciques

• Indications préférentielles : diurétiques thiazidiques / inhibiteurs calciques (baisse d'efficacité des inhibiteurs du système rénine angiotensine aldostérone chez ces patients)

Association d’antihypertenseurs : effet additif ou potentialisation

Stratégie thérapeutique

Indications

• L'indication dépend du risque cardiovasculaire absolu global (selon Framingham) : le risque cardiovasculaire absolu à 10 ans est considéré comme faible s'il est inférieur à 10%, modéré s'il est entre 10-20%, élevé entre 20 et 30%, très élevé s'il est supérieur à 30%
• Selon les chiffres de pression artérielle :
• Recommandation de la SFHTA : baser le traitement sur la pression artérielle (promeut la lutte contre l'inertie thérapeutique et permet d'augmenter la proportion de sujets hypertendus contrôlés) / bilan du retentissement dans un 2e temps (sauf en cas de point d'appel) / en prévention secondaire : un traitement anti-hypertensif est systématique

• En cas de pression artérielle "normale haute" (située entre 130-139/85-89 mmHg) : renouveler les mesures de pression artérielle / corriger d'éventuels facteurs de risque cardiovasculaires, s'il y a au moins 1 facteur de risque cardiovasculaire ou en situation de prévention secondaire : mesures hygiéno-diététiques anti-hypertension artérielle à mettre en place
• Pression artérielle supérieure à 130-139/90 mmHg : renouveler les mesures de pression artérielle / confirmer par des automesures ou mesure ambulatoire de la pression artérielle / après confirmation, indication et délai du traitement médicamenteux dépend des chiffres de pression artérielle et du risque cardiovasculaire associé
• Pression artérielle supérieure à 180/110 mmHg et/ou risque cardio-vasculaire très élevé : instaurer un traitement médicamenteux d'emblée

Stratification du risque cardio-vasculaire

Stratégie dans l'hypertension artérielle = selon le risque cardiovasculaire +++

Risque cardiovasculaire faible

• Mesures hygiéno-diététiques seules pendant quelques mois
• Traitement médicamenteux si l'objectif n'est pas atteint à 6 mois

Risque cardiovasculaire moyen / modéré-élevé

• Mesures hygiéno-diététiques seules pendant quelques semaines
• Traitement médicamenteux si l'objectif n'est pas atteint à 1-3 mois

Risque cardiovasculaire élevé

Mesures hygiéno-diététiques + traitement médicamenteux d’emblée

• Objectif : pression artérielle inférieure à 140/ 90 mmHg (y compris chez le patient diabétique/ objectif moindre possible sur avis spécialisé)

Stratégie sur des terrains particuliers

• Après 80 ans : objectif de pression artérielle systolique inférieure à 150 mmHg sans hypotension orthostatique / pas + de 3 antihypertenseurs / pas de régime sans sel strict / début du traitement uniquement si la pression artérielle systolique est supérieure à 160 mmHg
• Albuminurie ≥ 30 mg/24h : pas de blocage du système rénine angiotensine-aldostérone spécifique sauf chez le patient diabétique
• Albuminurie ≥ 300 mg/24h: blocage du système rénine angiotensine-aldostérone systématique / objectif de pression artérielle généralement abaissé à 130/80 mmHg sur avis néphrologique

Si les objectifs tensionnels ne sont pas atteints à 6 mois

• Vérifier et renforcer les mesures hygiéno-diététiques
• Evaluer tolérance et observance du traitement en premier
• Vérifier la prise d'un traitement depuis au moins 4 semaines d'une trithérapie à dose optimale incluant 1 diurétique thiazidique
• Vérifier les chiffres de pression artérielle en automesure tensionnelle/mesure ambulatoire de la pression artérielle / vérifier l'absence de consommation de substances vasopressives / recherche d'hypertension artérielle secondaire & avis spécialisé
• Causes fréquentes de non atteinte des objectifs :

• Hypertension artérielle blouse blanche
• Pseudo-hypertension artérielle
• Doses insuffisantes de traitement
• Brassard inadapté et autres causes techniques
• Mauvaise observance (chez le sujet âgé avec troubles de mémoire débutant notamment ++)
• Règles hygiéno-diététiques non suivies (sel à plus de 6 grammes par jour, prise d'alcool excessive)
• Iatrogénie / syndrome d'apnées obstructives du sommeil
• Hypertension artérielle d'étiologie secondaire
• Surcharge volémique (insuffisance rénale chronique, traitement diurétique insuffisant)
• Posologies inadaptées de traitement

Remarque : on parle d'« hypertension artérielle résistante » devant des objectifs tensionnels non atteints malgré une trithérapie bien conduite pendant au moins 4 semaines (dont 1 diurétique thiazidique)

• Bilan pour une hypertension artérielle secondaire : à adapter selon le contexte clinique du patient

• Ionogramme, natriurèse-protéinurie des 24 heures
• AngioTDM rénal-surrénal
• Echo-doppler des artères rénales
• Dosage de rénine-aldostérone / des métanéphrines urinaires des 24 heures
• Cortisol libre des 24 heures
• Oxymétrie nocturne ou polygraphie de ventilation
• En l'absence d'étiologie retrouvée : passer à une quadrithérapie avec de la spironolactone (surveillance rénale car risque d'insuffisance rénale et d'hyperkaliémie) ou avec des bêtabloquants en cas d'inefficacité ou d'effets secondaires

Mesures associées

• Education du patient +++ : importance de l’observance et des mesures hyigéno-diététiques
• En cas d'hypertension artérielle chez la femme enceinte :

• Le patient doit arrêter les médicaments bloqueurs du système rénine angiotensine-aldostérone et/ou les diurétiques en cas de déshydratation / de chirurgie / de traitement par anti-inflammatoires non stéroïdiens…

• Arrêt des traitements tératogènes en cas de désir de grossesse (inhibiteurs de l'enzyme de conversion, antagonistes de récepteurs à l'angiotensine 2 : tératogènes)
• Intérêt de mesure ambulatoire de la pression artérielle/automesure pour éviter un sur-traitement délétère pour la perfusion placentaire (qui est une perfusion non auto-régulée)
• Pour l'allaitement : tous les médicaments antihypertenseurs passent dans le lait / privilégier nicardipine, captopril, énalapril, bénazépril… (l'α-méthyl-dopa favorise dépression du post-partum / les diurétiques peuvent diminuer la production de lait)

Surveillance +++

Fréquence des consultations

• A l’instauration du traitement : 1 fois par mois jusqu'à obtention de l'objectif tensionnel
• Risque cardio-vasculaire faible ou modéré avec hypertension artérielle équilibrée : consultation 1 fois tous les 6 mois
• Risque cardio-vasculaire élevé ou hypertension artérielle non équilibrée = 1 fois tous les 3 mois voire même plus souvent

Clinique

• Observance +++ / tolérance / efficacité (objectif) du traitement
• Arrêt transitoire de diurétiques /inhibiteurs de l'enzyme de conversion/ antagonistes de récepteurs à l'angiotensine 2 / inhibiteurs de la rénine en cas d'hypovolémie
• Réalisation d'utomesures (3 mesures le matin, 3 le soir espacées de quelques minutes) : à présenter au médecin / permet d'améliorer l'observance

• Possibilité de recours à un questionnaire d'observance thérapeutique (type Girerd / Morisky)
• Conseiller une automesure avant consultation (3 mesures 3 jours de suite)
• Vérifier l'absence d'hypotension orthostatique / correction des facteurs de risque cardiovasculaires
• Renforcer mesures hygiéno-diététiques
• Rappeler les buts du traitements, faire du renforcement positif

Paraclinique

• Ionogramme-créatinine + débit de filtration glomérulaire/bandelette urinaire : 1 fois par an / dosage de la micro-albuminurie en cas de diabète
• Bilan lipidique / électrocardiogramme de repos / glycémie : 1 fois tous les 3ans ou en cas point d’appel clinique
• Ionogramme + créatinine après toute introduction ou modification de traitement par inhibiteurs de l'enzyme de conversion/ antagonistes de récepteurs à l'angiotensine II/ diurétiques thiazdiqiues/ spironolactone

Bêtabloquants

Mécanisme d’action

Inhibition compétitive des catécholamines sur les récepteurs β

Effets cardiovasculaires (effets β1)

• Effet inotrope négatif
• Effets dromotrope (conduction) et chronotrope négatifs
• Effet bathmotrope (excitabilité) négatif : effet anti-arythmique (de classe II), à l'étage ventriculaire / diminue le risque de mort subite dans l'insuffisance cardiaque de type systolique et le post-infarctus
• Effets vasculaires : libère le tonus α-vasoconstricteur / entraîne l'aggravation d'un phénomène de Raynaud, d'un phéochromocytome, d'une artérite / peut favoriser la survenue de spasmes (dans l'angor de Prinzmetal notamment)

• Baisse du gradient intra-ventricule gauche (intérêt dans la cardiomyopathie hypertrophie)
• Responsable de l'effet anti-angineux (par baisse de la consommation du myocarde en oxygène)
• Effet antihypertenseur : il est indépendant de la bradycardie obtenue

• Action anti-angineuse par bradycardie et baisse de la tension pariétale du ventricule gauche

Effets extra-cardiovasculaires (effets β2)

• Bronchoconstriction
• Augmentation du péristaltisme digestif (à l'origine d'effets secondaires : diarrhée, nausées)
• Diminue la sécrétion d'humeur aqueuse et la tension intraoculaire
• Inhibe la sécrétion de rénine & aldostérone (effet anti-hypertensif : même effet que les inhibiteurs de l'enzyme de conversion)
• Modifie le profil lipidique : diminution le rapport HDL/cholestérol, augmente les triglycérides)
• Inhibition de la glycogénolyse et de la lipolyse : risque d'hypoglycémie (chez le patient diabétique surtout)

Propriétés selon les molécules

• Cardio-sélectivité : molécule qui agit surtout les récepteurs β1 ++ / mais aucun n'est cardiosélectif pur
• Activité sympathomimétique intrinsèque : effet β-agoniste partiel
• Lipophilie: entraîne le passage de la barrière hémato-encéphalique ± à l'origine d'effets secondaires centraux (à type de cauchemars, même s'ils ne sont pas + fréquents à priori), avec une demi-vie courte
• Hydrophilie : exposition aux effets inducteurs-inhibiteurs des cytochromes, demi-vie longue
• Effet α-bloquant associé (pour le carvédilol, le labétalol)
• Effet anti-arythmique de classe III (pour le sotalol)

• Bradycardie & vasoconstriction moindres pour le carvédilol, céliprolol, nébivolol

Spécialités

• Nébivolol (Temerit®), Aténolol (Tenormine®: formes orale et intraveineuse), Acébutolol (Sectral®), Métoprolol (Seloken® Selozok®), Céliprolol (Celectol®), Bisoprolol (Detensiel® Cardensiel®)
• α+β-bloquants : Labétalol (Trandate®), Carvédilol (Kredex®)
• Non cardio-sélectif : Propranolol (Avlocardyl®)
• Anti-arythmique : Sotalol (Sotalex®)

Indications

• Hypertension artérielle (du sujet jeune plutôt)
• Syndrome coronarien aigu (sauf en cas de spasme coronaire) / en post-infarctus
• Cardiomyopathie obstructive
• Insuffisance cardiaque systolique en stades II-IV (bisoprolol, nébivolol, métoprolol, carvédilol sont utilisables dans ce cas)
• Prévention et traitement des troubles de rythme ventriculaires / ralentissement des arythmies supraventriculaires
• Prévention secondaire des fibrillations atriales adrénergiques
• Prolapsus valvaire mitral symptomatique
• Syndrome du QT long congénital
• Hyperthyroïdie (pour le propranolol car il inhibe la conversion périphérique de T3 en T4)
• Indication recherchant surtout l'effet β2: prévention de rupture de varices œsophagiennes / manifestations physiques du stress / tremblement essentiel / glaucome à angle ouvert/ migraines et algies de la face
• Phéochromocytome ou toxémie gravidique : utiliser le labétalol (car α+β-bloquant)
• Troubles du rythme auriculaire ou ventriculaire : préférer le sotalol
• Urgences hypertensives : possible utilisation du Labétalol intraveineux (α+β-bloquant)

Contre-indications

• Asthme / phénomène de Raynaud
• Ischémie critique des membres inférieurs
• Insuffisance cardiaque sévère décompensée
• Angor de Prinzmetal
• Bradycardie < 50 battements par minute
• Bloc auriculo-ventriculaires de types II ou III non appareillés
• Relatives : bloc auriculo-ventriculaire de type I, phéochromocytome, association à des inhibiteurs de la monoamine oxydase, artériopathie oblitérante des membres inférieurs

Effets secondaires

• Bradycardies sinusale, bloc sino-auriculaire ou bloc auriculo-ventriculaire / hypotension artérielle
• Aggravation transitoire d'une insuffisance cardiaque systolique (mais effets bénéfiques à long terme)
• Spasme coronaire / aggravation d'une artérite des membres inférieurs
• Aggravation d'un phénomène de Raynaud
• Effet bronchoconstricteurs / diarrhée, nausées, céphalées, asthénie
• Aggravation ou apparition d'un psoriasis
• Cauchemars, insomnie, asthénie / baisse de la libido, impuissance
• Prise de poids, effet délétère sur le métabolisme lipidique et glucidique (sauf pour le nébivolol et carvédilol) : augmente les triglycérides, diminue les HDL, augmente la glycémie à jeun

• En cas d'aggravation d'une hypertension artérielle sous bêtabloquants évoquer un phéochromocytome

Interactions médicamenteuses

• Inducteurs enzymatiques (diminue les effet bêtabloquants) : rifampicine, phénobarbital, alcool...
• Anti-inflammatoires non stéroïdiens : antagonisent l'effet antihypertenseur des bêtabloquants
• Médicaments bradycardisants (augmente le risque de troubles de conduction)
• Antiarythmiques de classe I, III, vérapamil, dilitiazem, digoxine : risque de trouble de conduction, de troubles de contractilité

Bilan pré-thérapeutique

Pression artérielle, fréquence cardiaque, ionogramme sanguin, transamines & phospholipase alcaline / électrocardiogramme ± échographie cardiaque si doute

Modalités de prescription

• Débuter à faible posologie (chez le sujet âgé ++) puis augmentation progressive des doses jusqu'à critères cliniques de bêta-blocage : fréquence cardiaque inférieure à 60 par minutes au repos ou fréquence cardiaque inférieure à 110 par minute à l'effort
• Jamais d'arrêt brutal : risque d'effet rebond (par up-régulation : angor, troubles du rythme)
• Dans l'insuffisance cardiaque systolique : initiation hospitalière, augmentation des doses très progressive (doublée 2 tous les 15 jours)
• Possible prescription chez la femme enceinte (mais surveiller le risque d'hypoglycémie foetale)
• Si fréquence cardiaque de repos basse ou artériopathie des membres inférieurs : préférer un bêtabloquant à activité sympathomimétique intrinsèque (acébutolol, céliprolol)

Inhibiteurs de l'enzyme de conversion

Mécanisme d’action

• L'angiotensine I est transformée en angiotensine II par l'enzyme de conversion (dont la synthèse est pulmonaire)
• Inhibiteurs de l'enzyme de conversion : entraînent une inhibition compétitive de la liaison enzyme de conversion - angiotensine I
• + inhibition des kininases (qui sont issues de la dégradation des bradykinines): cette inhibition entraîne une toux, la vasodilatation, la libération de monoxyde d'azote
• Entraîne une baisse de la pression artérielle sans tachycardie réflexe / augmentation du débit cardiaque (par vasodilatation) / il y a une baisse brutale de la pression artérielle lors de l'introduction d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion
• Diminution du remodelage ventriculaire
• Permet une amélioration de la compliance vasculaire
• N'entraîne pas de modification de l'autorégulation cérébrale
• Retard de progression de l'athérosclérose
• Amélioration de la fonction endothéliale
• Diminue l'hypertrophie ventriculaire gauche en cas d'hypertension artérielle
• Diminution de la rétention hydro-sodée: permet une diminution de la progression de la micro-albuminurie vers la protéinurie/ diminue la progression de l'insuffisance rénale chronique
• Risque d'hyperkaliémie (par baisse de l'aldostérone)

Spécialités

Captopril : Lopril® / pro-drogues : Enalapril (Renitec®), Lisinopril (Zestril®), Périndopril (Coversyl®), Ramipril (Triatec®)

Indications

• Hypertension artérielle
• Insuffisance cardiaque par dysfonction systolique / en post-infarctus
• Néphropathie diabétique
• En prévention secondaire chez les patients vasculaires

Contre-indications

• Antécédent d'œdème angioneurotique
• Allergie connue aux inhibiteurs de l'enzyme de conversion
• Grossesse (2e et 3e trimestres : absolue)
• Hyperkaliémie supérieure à 6 mmol/L
• Sténose bilatérale des artères rénales ou unilatérale avec rein controlatéral non fonctionnel

Effets secondaires

• Hypotension artérielle (± orthostatique) / protéinurie
• Leucopénie, thrombopénie
• Toux sèche (5-10%) : effet non dose-dépendant / apparait entre J7 et quelques mois après l'introduction / si persiste › switch du traitement par un antagoniste de récepteur à l'angiotensine II / la toux est liée à l'accumulation de bradykinine et de substance P, et cesse dans les 4 jours à l'arrêt du traitement
• Hyperkaliémie : éviter les anti-inflammatoires non stéroïdiens, surveillance très rapprochée en cas de traitement par diurétiques épargneurs de potassium associé
• Rash, œdèmes angioneurotiques / agueusie
• Insuffisance rénale aiguë fonctionnelle
• Œdème angioneurotique : spécifique des inhibiteurs de l'enzyme de conversion / rare
• Modification du goût, rash cutané, neutropénie, agranulocytose (rare++) : plutôt retrouvés avec le captopril

• En général réversible à l'arrêt du traitement / concerne surtout les patients hypo-volémiques, transplanté rénal, en hyponatrémie, avec une sténose bilatérale des artères rénales (ou sur rein unique), avec une néphroangiosclérose évoluée

Interactions médicamenteuses

• Contre-indiquées : anti-inflammatoires non stéroïdiens (risque d'insuffisance rénale), lithium (augmente la lithémie)
• A surveiller :

• Diurétiques, médicaments hyperkaliémiants, aplasiants ou immunosuppresseurs (risque de leucopénie)
• Médicaments néphrotoxiques (ciclosporine)
• Diurétiques hypokaliéments (risque d'hypotension artérielle ou d'insuffisance rénale aiguë en cas de déplétion sodée excessive)

Modalités de prescription

• Elargir la restriction sodée stricte / diminuer les doses de diurétiques
• Débuter à dose faible / doubler la posologie toutes les 2 semaines
• Atteindre la dose maximale tolérée
• Informer du patient : arrêt des inhibiteurs de l'enzyme de conversion en cas de fièvre ou de troubles digestifs (car risque d'insuffisance rénale fonctionnelle)
• Surveillance : pression artérielle / fréquence cardiaque / urée-créatininémie-kaliémie

• Surveillance de créatinine + kaliémie à chaque augmentation de dose ou lors de tout épisode de déshydratation

• Efficacité améliorée en cas d'association aux diurétiques même à petites doses, avec un régime désodé bien suivi
• Efficacité moindre chez les sujets noirs

Antagonistes des récepteurs à l'angiotensine II

Mécanisme d’action

• Angiotensine II: entraîne vasoconstriction, angiogenèse/ développement de l'hypertrophie cardiaque et des lésions athéromateuses, augmente la synthèse d'aldostérone même à faibles doses
• Antagonistes des récepteurs à l'angiotensine II : effet anti-hypertensif / diminue la post-charge cardiaque / diminue l'hypertrophie ventriculaire gauche / améliore la fonction endothéliale / diminue la progression de la micro-albuminurie vers la protéinurie, diminue la progression des insuffisances rénales chroniques
• Voie orale : action rapide (moins de 30 minutes) mais brève (6 à 8 heures) / voie intraveineuse: effet vasodilatateur immédiat

Spécialités

Valsartan (Tareg®), Candésartan (Atacand®, Kenzen®), Losartan (Cozaar®), Irbésartan (Aprovel®), Olmésartan (Olmetec®, Alteis®), Telmisartan (Micardis®)

Indications

En cas d'intolérance aux inhibiteurs de l'enzyme de conversion : pour toutes les indications d'hypertension artérielle / d'insuffisance cardiaque / en post-infarctus

Contre-indications

• Grossesse (aux 2e et 3e trimestres) / hyperkaliémie > 6 mmol/L
• Insuffisance hépatocellulaire sévère, cholestase, cirrhose biliaire
• Sténose bilatérale des artères rénales ou unilatérale avec rein controlatéral non fonctionnel

Effets secondaires

• Hyperkaliémie : éviter les anti-inflammatoires non stéroïdiens, surveillance très rapprochée en cas de traitement par diurétiques épargneurs de potassium associé
• Insuffisance rénale
• Hypotension artérielle / protéinurie / leucopénie, thrombopénie

Interactions médicamenteuses : les mêmes que pour les inhibiteurs de l'enzyme de conversion

Modalités de prescription

• Débuter à dose faible / doubler la posologie toutes les 2 semaines
• Atteindre la dose maximale tolérée
• Surveillance : pression artérielle / fréquence cardiaque / urée-créatininémie-kaliémie

• Efficacité augmentée en cas d'association aux diurétiques même à petites doses
• Efficacité moindre chez les sujets noirs

Anticalciques

Mécanisme d’action

• Blocage de l'entrée du calciym dans les cellules musculaires lisses du myocarde + vaisseaux
• Entraîne: baisse de l'inotropisme cardiaque, bradycardie, ralentissement de la conduction auriculo-ventriculaire, vasodilatation
• Stimulation du système sympathique sauf pour le dilitiazem et le vérapamil
• Effet antihypertenseur : baisse des résistances vasculaires systémiques par vasodilatation artériolaire
• Effet anti-angor : baisse de la consommation en oxygène / vasodilatation coronaire, avec action antispastique
• Effet anti-arythmique : de classe IV (par blocages canaux calciques lents) › vérapamil

Spécialités

• Dihydropyridines de 1e génération (effets vasculaires marqués) : Nicardipine (Loxen®), Nifédipine (Adalate®)
• Dihydropyridines de 2e génération (effets vasculaires marqués) : Amlodipine (Amlor®), Lercanidipine (Lercan®)
• Vérapamil (Isoptine®), Diltiazem (Tildiem®) › à effets myocardiques surtout

Indications

• Hypertension artérielle
• Angor, dont angor spastique (tous indiqués sauf les dihydropyridines de 1e génération)
• Troubles du rythme supra-ventriculaires (pour la tachycardie jonctionnelle : vérapamil, diltiazem)
• Post-infarctus du myocarde si contre-indications aux bêtabloquants (pour le vérapamil)
• Nicardipine (Loxen®) intraveineuse : indiqué dans les urgences hypertensives (hypertension artérielle maligne...) mais pas de dihydropyridine orale (type nifédipine) car risque de chute tensionnelle brutale (accident vasculaire cérébral..)

• Effet antihypertenseur majoré si hypertension artérielle avec taux bas de rénine (sujets âgés, noirs..)

Contre-indications

• Grossesse, allaitement (contre-indication formelle pour la nifédipine)
• Vérapamil, diltiazem : bloc auriculo-ventriculaire de types 2 et 3 non appareillés / insuffisance cardiaque
• Nifédipine, nicardipine : infarctus du myocarde en phase aiguë

Effets secondaires

• Nausées, gastralgies, perturbation du bilan hépatique, céphalées
• Vérapamil, diltiazem : baisse de la fréquence cardiaque / trouble de conduction auriculo-ventriculaire (bloc auriculo-ventriculaire)/ inotropisme négatif avec risque d'insuffisance cardiaque /constipation (pour le vérapamil)
• Dihydropyridines de 1e génération : tachycardie sinusale, céphalées, flush, vertiges (liés à la vasodilatation artérielle), oedèmes des membres inférieurs

Interactions médicamenteuses

• Bêta-bloquants : contre-indiqués en association avec le vérapamil & le diltiazem (risque de bradycardie et d'insuffisance cardiaque)
• Dantrolène : médicament myorelaxant dont l'association est contre-indiquée avec les inhibiteurs calciques (risque de fibrillation ventriculaire)
• Inducteurs enzymatiques : diminue les effets de vérapamil, dilitiazem, nifédipine
• Antihypertenseurs / diurétiques / dérivés nitrés / neuroleptiques / antidépresseurs : majorent l'effet antihypertenseur
• Pour vérépamil-dilitiazem = inhibiteurs enzymatiques du cytochrome P3A4 (risque de surosage en ciclosporine, tacrolimus…)
• Pour le vérapamil : inhibiteur de P-gp donc augmente fortement les concentrations de dabigatran (qui est un substrat de P-gp)

Diurétiques

• Diurétiques thiazidiques : les seuls reconnus comme efficaces dans l'hypertension artérielle
• Anti-aldostérone : la spironolactone efficace pour l'hypertension artérielle essentielle à rénine basse

Autres antihypertenseurs

Inhibiteurs directs de la rénine

• Aliskirène (Rasilez®)
• Indiqué dans l'hypertension artérielle après échec des 5 traitements, en tri ou quadrithérapie
• Surveillance rapprochée nécessaire de la fonction rénale + kaliémie
• Effets secondaires : diarrhées fréquentes

Alpha-bloqueurs

• Prazosine (Alpress®), urapidil (Eupressyl® : action mixte centrale + α-1 bloqueur)
• Vasodilateurs périphériques / effets secondaires : hypotension orthostatique ++ / moinsefficace que les autres traitements
• Urapidil (Eupressyl®) intraveineux : indiqué dans les urgences hypertensives (hypertension artérielle maligne...)

Antihypertenseurs centraux

• Effets secondaires : somnolence, sécheresse de bouche, synddrome dépressif, hypotension orthostatique, impuissance, allergie
• α-méthyldopa (Aldomet®) : indiquée en 1e intention dans l'hypertension artérielle de la femme enceinte
• Clonidine (Catapressan®) intraveineux : est un agoniste des récepteurs α2-adrénergiques centraux / est indiqué dans les urgences hypertensives (hypertension artérielle maligne...) avec risque d'effet rebond lors d'une interruption brutale du traitement
• Moxonidine / rilmédine : agonistes des récepteurs imidazoliniques

Vasodilatateurs "musculotropes"

• Vasodilatateurs périphériques agissant sur le muscle lisse vasculaire
• Nitroprussiate de sodium (Nitriate®) / diazoxide : forme intraveineuse pour le traitement des urgences hypertensives
• Dihydralazine (Népressol®), minoxidil (Lonoten®) : si hypertension artérielle résistante aux 5 traitements de base
• Effets secondaires : céphalées, rétention hydrosodée, tachycardie, augmentation du débit cardiaque, hypertrichose (pour le minoxidil), diabétogène (pour le diazoxide)
• Contre-indiqué chez le patient coronarien
• A utiliser impérativement avec un bêta-bloquant et un diurétique

D’UN TRAITEMENT ANTI-THROMBOTIQUE. ACCIDENTS DES ANTICOAGULANTS

• Prescrire et surveiller un traitement anti-thrombotique à titre préventif et curatif, à court et à long terme (P)
• Diagnostiquer un accident des anticoagulants, identifier les situations d’urgence et planifier leurs prises en charge

Généralités

Définitions

• Les anthithrombotiques sont des molécules dont le principal effet pharmacologique attendu est l'inhibition de la formation de thrombus

• Les antiagrégants plaquettaires seront surtout utilisés dans les pathologies où l'adhésion plaquettaire est la première étape thrombotique : notamment de nombreuses atteintes artérielles athéromateuses
• Les anticoagulants sont surtout utilisés dans les maladies thrombo-emboliques, où la formation du thrombus dépend principalement d'une activation de la cascade de la coagulation
• Les fibrinolytiques qui agissent en activant la fibrinolyse (destruction du caillot une fois que celui-ci a été formé)

TRAITEMENTS ANTI-THROMBOTIQUES

Antiagrégants plaquettaires

ASPIRINE (acide acétylsalicylique)

Mécanisme d’action

• L'aspirine possède 4 grandes propriétés pharmacologiques, qui dépendent de la posologie utilisée
• A partir de 50 mg : inhibition de l'agrégation plaquettaire par inhibition de la synthèse de thromboxane A2 via l'inhibition de la cyclo-oxygénase (COX-1) / cette inhibition est irréversible et se produit très rapidement après administration du traitement
• A partir de 500 mg : effet antalgique et antipyrétique
• A partir de 1000 mg : effet anti-inflammatoire
• On retrouve également un effet anticancéreux marqué sur les adénocarcinomes

Spécialités

Kardegic® (poudre) / Aspegic® (poudre) / aspirine UPSA® (gélule)…

Indications

• Dans la prévention secondaire des pathologies athéromateuses : coronaropathie, athérome cérébral…
• En prévention primaire de la coronaropathie et des accidents vasculaires cérébraux chez les sujets à risque (indication discutée)

• On utilise des doses majorées (160 à 300 mg) en phase aiguë (syndrome coronarien aigu, accident ischémique constitué…) puis des doses de traitement d'entretien (75 à 160 mg)
• Le traitement se prend à vie

Effets secondaires

• Diminution de la production muqueuse gastrique via l'inhibition de synthèse de thromboxane A2 : risque d'ulcère gastroduodénal, d'hémorragie digestive patente ou occulte
• Augmentation du temps de saignement : syndrome hémorragique prédominant au niveau cutanéo-muqueux (pétéchies, purpura, épistaxis…)

• Réactions d'hypersensibilité : urticaire / asthme / œdème de Quincke / anaphylaxie

• Notamment syndrome de Widal : associe asthme, polypose nasale et allergie à l'aspirine

Contre-indications

• Ulcère gastroduodénal évolutif
• Hémorragie active
• Hypersensibilité connue à l'aspirine (ou aux anti-inflammatoires non stéroïdiens)

Interactions médicamenteuses

• Majoration du risque hémorragique en cas de co-prescription avec d'autres antiagrégants plaquettaires, d'anticoagulants, d'anti-inflammatoires non stéroïdiens
• Risque d'insuffisance rénale : en cas de co-prescription avec des diurétiques, des inhibiteurs de l'enzyme de conversion ou des antagonistes des récepteurs à l'angiotensine II, pour des doses d'aspirine à au moins 500 mg par prise, chez des patients déshydratés
• Majoration du risque de toxicité du méthotrexate : baisse de son élimination rénale, augmentation de son taux plasmatique

Surveillance

Pas de test biologique fiable de surveillance de l'efficacité

Remarque : en cas de situations à risque hémorragique chirurgicale

• En cas d'arrêt de l'aspirine, il existe un sur-risque d'évènement athéromateux
• Après un syndrome coronarien aigu, il faut garder le traitement anti-agrégant un minimum de 6 semaines (stent nu) ou de 3 à 6 mois (stent actif) et donc retarder tout acte invasif non urgent à risque hémorragique après ce délai
• L'aspirine peut être conservée pour de très nombreux actes à risque hémorragique (chirurgie, soins dentaires…)
• Si le risque hémorragique est très important (neurochirurgie, chirurgie ORL…) : l'aspirine doit être arrêtée sur une courte durée par exemple 5 jours avant l'intervention avec une reprise immédiate en post-intervention

Clopidogrel (Plavix®)

Mécanisme d’action

• Il s'agit d'une thiénopyridine : ce sont des médicaments qui agissent en bloquant la voie de l'ADP par blocage d'un récepteur plaquettaire dit P2Y12
• Le clopidogrel nécessite un métabolisme hépatique (via les cytochromes P450) pour être efficace ; son métabolite va ensuite bloquer de façon irréversible un récepteur plaquettaire (P2Y12) ce qui entraîne une inhibition de la fonction plaquettaire
• Il existe un risque d'inefficacité du clopidogrel du fait du polymorphisme des cytochromes P450 chez 15 à 25% des patients
• Ce médicament n'est pas utilisable en voie parentérale du fait du passage hépatique, et nécessite un délai d'environ 5 jours pour atteindre son effet maximal
• Une dose de charge permet d'obtenir un effet plus rapide

Indications

• Elles sont quasi-similaires à celles de l'aspirine : prévention secondaire des pathologies athéromateuses
• La posologie usuelle est de 75 mg, sauf en cas de syndrome coronarien aigu où on utilise une dose de charge (300 à 600 mg)
• Il est également utilisé dans les indications de l'aspirine en cas de mauvaise tolérance de cette dernière en substitution (mais sous une surveillance étroite de l'Assurance Maladie du fait d'un prix 8 fois plus élevé que l'aspirine)

Contre-indications

Ulcère gastroduodénal évolutif

• Hémorragie active
• Hypersensibilité connue / insuffisance hépatique sévère / allaitement

Effets secondaires

• Risque hémorragique par inhibition de l'agrégation plaquettaire prédominant au niveau cutanéo-muqueux (pétéchies, purpura, épistaxis…)
• Hypersensibilité : urticaire, prurit
• Autres : céphalées, vertiges, douleurs abdominales, dyspepsie

Interactions médicamenteuses

• Majoration du risque hémorragique en cas de co-prescription avec d'autres antiagrégants plaquettaires, d'anticoagulants, d'anti-inflammatoires non stéroïdiens
• Risque de diminution de l'effet anti-agrégant en cas d'association avec certains inhibiteurs de la pompe à protons (oméprazole surtout) mais effet mal retrouvé en clinique
• Risque d'interactions avec les médicaments interférant les cytochromes P450

Surveillance

Pas de test biologique fiable de surveillance de l'efficacité

Prasugrel (Efient®)

Mécanismes d'action

• C'est également une thiénopyridine à métabolisme hépatique, entraînant un blocage irréversible du récepteur plaquettaire P2Y12
• Son métabolisme hépatique est cependant moins variable que celui du clopidogrel ce qui permet d'obtenir un effet biologique plus homogène
• Son effet est plus puissant que le clopidogrel pour la protection d'une récidive ischémique coronaier ou d'une thrombose de stent mais le risque hémorragique est augmenté (70 à 80% d'inhibition plaquettaire contre 40-50% pour le clopidogrel)

Indications

• En association avec l'aspirine dans les syndromes coronariens aigus qui ont été traités par angioplastie
• A dose de charge de 60 mg puis à 10 mg par jour d'entretien

Contre-indications

• Celles du clopidogrel auquel on ajoute :
• Un âge de plus de 75 ans (contre-indication relative)
• Un poids à moins de 60 kg (contre-indication relative)

• Un antécédent d'accident vasculaire cérébral (contre-indication absolue)

Effets secondaires

Risque hémorragique / hypersensibilité

Ticagrélor (Brilique®)

Mécanismes d'action

• Il s'agit d'une thiénopyridine mais qui agit comme un inhibiteur direct et réversible du récepteur P2Y12
• Ce n'est pas une prodogue (aucun métabolisme n'est nécesaire pour l'activer)
• Elle nécessite une double prise par jour : elle est plus efficace que le clopidogrel sur la mortalité cardiovasculaire mais augmente le risque hémorragique (70 à 80% d'inhibition plaquettaire contre 40-50% pour le clopidogrel)

Indications

• En association avec l'aspirine dans les syndromes coronariens aigus qui ont été traités par angioplastie ou par pontage
• A dose de 180 mg en une fois en dose de charge puis 90 mg 2 fois par jour

Contre-indications

Celles du clopidogrel

Effets secondaires

• Risque hémorragique / hypersensibilité
• Spécifiques au ticagrélor :

• Dyspnée, troubles conductifs (notamment en cas de pathologie sous-jacente type BPCO ou troubles conductifs) par probable effet sur l'ADP, réversibles à l'arrêt
• Rarement : hyperuricémie, élévation de la créatininémie

Interactions

Risque de toxicité et donc de mortalité en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du cytochrome P3A4

Remarque : ticlopidine

- C'est la thiénopyridine la plus ancienne, qui est désormais quasiement inutilisée du fait de graves effets secondaires hématologiques (agranulocytose)

Anti-GpIIbIIIa

• Mécanisme d’action : inhibition du récepteur à la GpIIbIIa qui est un récepteur de la plaquette permettant son adhésion au fibrinogène (lors de la phase de constitution du thrombus)
• Spécialité : abciximab (Réopro®) / eptifibatide (Integrelin®) / tirofiban (Agrastat®) par voie intraveineuse uniquelent / de coûté élevé
• Indication : très limitée désormais / uniquement en salle d'angioplastie dans le cas d'une dilatation coronaire à haut risque de thrombose
• Effets secondaires : risque hémorragique majeur (cérébrales notamment) / thrombopénies pour l'abciximab

Dipyridamole (Persantine®)

• Mécanisme d’action : anti-agrégant peu puissant, peu utilisé en cardiologie / inhibe la captation d'adénosine avec des effets agonistes d'adénosine (car parallèlement il augmenterait la sensibilité à l'adénosine endogène)
• Indication : parfois associé à l'aspirine en prévention secondaire des accidents vasculaires cérébraux

Anticoagulants

HEPARINES

Généralités

• Elles exercent leur activité anticoagulante par activation de l'antithrombine
• Elles existent uniquement par voie injectable et sont d'action rapide
• Ce sont au niveau pharmacologique des polysaccharides sulfatés, dont la longueur de la chaîne modifie l'activité (une chaîne courte va plutôt inactiver la facteur Xa alors qu'une chaîne plus longue va plutôt inactiver thrombine et facteur Xa)

Contre-indications

• Saignement actif ou lésion organique susceptible de saigner (dont accident vasculaire cérébral ischémique étendu en phase aiguë pour tous les traitements anticoagulants à doses curatives)
• Endocardite infectieuse
• Antécédent de thrombopénie induite à l'héparine pour l'héparine non fractionnée et les héparines de bas poids moléculaire
• Insuffisance rénale avec clairance à la créatinine inférieure à 30 mL/min pour les héparines de bas poids moléculaire et le fondaparinux

Effets secondaires

• Thrombopénie induite à l'héparine : risque marqué pour l'héparine non fractionné, possible pour l'héparine de bas poids moléculaire (et aucun risque pour le fondaparinux)
• Ostéoporose sous traitement prolongé par héparine non fractionnée ou héparine de bas poids moléculaire
• Nécrose cutanée aux points d'injection sous traitement par héparine non fractionnée ou héparine de bas poids moléculaire
• Hypoaldostéronisme avec hyperkaliémie sous traitement par héparine non fractionnée ou héparine de bas poids moléculaire
• Alopécie / élévation des transaminases / priapsime / insuffisance surrénale aiguë : rares

Indications

• Syndrome coronarien aigu
• Troubles du rythme nécessitant un traitement anticoagulant (en général en attente de l'efficacité du traitement anticoagulant oral)
• Prévention de la maladie thrombo-embolique (où les héparines de bas pois moléculaires sont le traitement le plus utilisé)
• Traitement des thromboses veineuses profondes et de l'embolie pulmonaire

• Héparine non fractionnée (en cas d'insuffisance rénale) à dose de 5000 UI, 2 fois par jour en sous-cutanée
• Pour les héparines de bas pois moléculaire
• Fondaparinux à dose de 2,5 mg en 1 injection sous-cutanée par jour
• La durée de traitement est de 10 à 30 jours en situation chirurgicale (selon le terrain et la chirurgie) et de 7 à 14 jours en situation médicale

• Dalteparine à dose de 2500 à 5000 UI en 1 injection sous-cutanée par jour (en situations chirurgicales ou médicales)
• Enoxaparine à dose de 4000 UI en 1 injection sous-cutanée par jour (en situations chirurgicales ou médicales)
• Nadroparine à dose de 2850 à 5700 UI en 1 injection sous-cutanée par jour (uniquement en situations chirurgicales)
• Tinzaparine à dose de 2500 à 4500 UI en 1 injection sous-cutanée par jour (uniquement en situations chirurgicales)

• Héparine non fractionnée (en cas d'insuffisance rénale) à dose de 500 UI/kg en sous-cutanée répartie en 2 toutes les 12h ou en 3 toutes les 8 heures, pendant 5 à 10 jours avec début de l'antivitamine K dès J1 (en cas de situations instables, on utilise plutôt l'héparine non fractionnée sous forme intraveineuse et on débutera l'antivtamine K uniquement après stabilisation de la coagulation)
• Héparine de bas poids moléculaire : enoxaparine à dose de 100 UI/kg en 2 injections sous-cutanées par jour ou tinzaparine 175 UI/kg en 1 injection sous-cutanée par jour avec administration de l'anti-vitamine K dès J1
• Fondaparinux à dose de 7,5 mg en 1 injection sous-cutanée par jour pour un poids entre 50 et 100 kg (5 mg si le poids est inférieur à 50 kg, 10 mg si le poids est supérieur à 100 kg)

Héparine non fractionnée

• Pharmacologie : c'est un mélange hétérogène de chaînes polysaccharidiques de longueurs variables / elle est dégradée par le système réticulo-endothélial
• Action : elle a une activité anti-IIa et anti-Xa équivalentes / cette activité est imprédictible à doses curatives (car forte variabilité inter et intra-individuelle)
• Spécialité : administration intraveineuse ou sous-cutanée (Calciparine®)
• Surveillance : la surveillance se fait via le TCA avec comme un TCA à 2-3 fois celui du témoin ou la mesure de l'activité anti-Xa (entre 0,5 et 0,8/mL d'objectif)
• Antidote : on utilise le sulfate de protamine en cas d'hémorragie grave

• Son action est immédiate / la demi-vie est d'environ 1 à 1h30
• Il est donc nécessaire de pratiquer plusieurs injections sous-cutanées dans la journée ou d'utiliser une perfusion continue pour maintenir l'activité anticoagulante

• Le premier TCA doit être fait vers la 5e heure après la situation de traitement et les doses d'héparine sont alors adaptés par rapport à ce TCA
• On surveille également les plaquettes pour le risque de thrombopénie induite à l'héparine

Héparine de bas poids moléculaire

• Pharmacologie : il s'agit de mélanges de chaînes polysaccharidiques plus courtes que celles de l'héparine non fractionnée / elle est éliminée par voie rénale
• Action : elle a une activité anti-IIa inférieure à l'activité anti-Xa et se distinguent entre elles par leur rapport d'activité anti-Xa sur anti-IIa / cette activité est prédictible à doses curatives / à doses curatives on les adapte au poids du patient
• Spécialité : son administration est sous-cutanée (enoxaparine, tinzaparine, daltéparine, nadroparine)
• Surveillance : elle ne nécessite pas de surveillance de l'activité sauf en cas de poids extrêmes ou d'insuffisance rénale modérée
• Antidote : aucun antidote spécifique n'existe (le sulfate de protamine ne neutralise que partiellement les héparines de bas poids moléculaire)

• Leur demi-vie est plus longue que celle de l'héparine non fractionnée, ils s'administrent en une à deux fois par jour en fonction de leur demi-vie

• Si cette surveillance est nécessaire, on mesure le TCA 3-4 heures après l'injection (si le traitement est fait avec 2 injections par jour) ou 4-6 heures après l'injection (si le traitement est fait avec 1 injection par jour), après la seconde ou la troisième injection

Fondaparinux (Arixtra®)

• Pharmacologie : c'est un pentasaccharide qui se fixe sur l'antithrombine / son élimination est rénale
• Action : il a une activité anti-Xa exclusive, avec une activité anticoagulante prédictive à doses curatives et il s'utilise à dose fixe
• Spécialité : son administration est sous-cutanée
• Surveillance : il ne nécessite pas de surveillance de l'activité anticoagulante
• Antidote : aucun antidote spécifique n'existe

• Sa demi-vie longue (17-21h) ce qui permet de ne l'administrer qu'en une seule fois par jour

Autres apparentés aux héparines

• Danaparoïde (Orgaran®) : il est utilisé essentiellement chez les patients nécessitant un traitement anticoagulant et présentant ou ayant présenté une thrombopénie induite à l'héparine / il présente une activité anti-Xa
• Bivalirudine (Angiox®) : c'est un anticoagulant intraveineux surtout utilisé lors des angioplasties coronaires (il est peu utilisé en France malgré son efficacité)

ANTI-VITAMINE K (AVK)

Mécanisme d’action

Ils inhibent la synthèse hépatique des facteurs de coagulation vitamine-K dépendants (facteurs II, VII, IX, X, protéines C et S)

Spécialités

• Fluindione (Préviscan®) : le plus utilisé en France
• Warfarine (Coumadine®) / Acénocoumarol (Sintrom®)

Indications

• Traitement de la maladie thromboembolique veineuse : l'antivitamine K est généralement initié dès le premier jour de la maladie, en association à un anticoagulant injectable d'action rapide pour obtenir un effet anticoagulant immédiat
• Traitement des valves mécaniques cardiaques au long cours
• Fibrillation atriale pour la prévention des complications thromboemboliques
• Certains syndromes coronariens aigus dans la phase aiguë (thrombus…)

• L'anti-vitamine K sera poursuivi seul après l'obtention de 2 INR consécutifs ≥ 2

Contre-indications

• Saignement actif ou lésion organique susceptible de saigner (dont accident vasculaire cérébral ischémique étendu en phase aiguë)
• Endocardite infectieuse (sauf en cas d'endocardite sur valves mécaniques)
• Hypertension artérielle non contrôlée
• Grossesse : au 1e trimestre (risque d'embryopathie) et ± au 3e trimestre (risque d'hémorragie)
• Insuffisance hépatocellulaire sévère / nécessité d'injections IM
• Traitement associé par miconazole, phénylbutazone (risque majeur d'interaction)

Effets secondaires

• HEMORRAGIES +++
• Allergie
• Nécrose cutanée, complication rare survenant surtout chez des patients atteint de déficit en protéine S ou C
• Syndrome des emboles de cholestérol

Interactions médicamenteuses +++

• Elles sont nombreuses
• Avec majoration du risque hémorragique
• Avec risque d'inefficacité
• Interactions alimentaires

• Anti-inflammatoires non stéroïdiens / antiagrégants plaquettaires
• Inhibition enzymatique : macrolides / kétoconazole…
• Risque de déstabilisation de l'INR en cas de prise importante de paracétamol

• Par induction enzymatique : carbamazépine / rifampicine…

• L'effet anticoagulant en cas de baisse de l'apport en vitamine K : diète, troubles du transit intestinal, cholestase, troubles de l'absorption
• Aliments riches en vitamine K (risque d'inefficacité du traitement) : salade, épinards, choux-fleurs, brocolis

Modalités de prescription

• Ils ont un délai d'action long (efficacité anticoagulante obtenu après plusieurs jours) et un effet anticoagulant retardé (cet effet est obtenu 4-5 jours après l'arrêt du traitement) / ils s'utilisent par voie orale, en 1 prise par jour, le soir le plus souvent
• En général on introduit l'anti-vitamine K précocement à J1, ce qui permet d'obtenir une efficacité au bout de 4 à 6 jours. Cette introduction précoce permet de raccourcir le durée de traitement par héparine (donc raccourcit l'hospitalisation) et de diminuer l'incidence des thrombopénies induites à l'héparine
• L'arrêt de l'héparine peut se faire si :
• Il n'existe pas de posologie définie, et on se base sur les INR pour adapter les doses
• La surveillance se fait via l'INR : l'objectif est général un INR cible de 2-3 (sauf dans certaines indications
• En cas de situation à risque hémorragique

• Il y a eu au moins 4-5 jours de chevauchement
• Et s'il est obtenu au moins 2 INR efficaces à 24 heures d'intervalle

• Un INR < 2 signe un défaut d'anticoagulation (risque de thrombose)
• Un INR > 3 signe un excès d'anticoagulation (risque d'hémorragie)
• Cette surveillance de l'INR est très rapprochée au début du traitement puis est espacée au fur à mesure que l'équilibre est obtenu (mais un INR doit être obtenu au moins une fois par mois)

• La plupart des gestes peuvent se faire sans interruption du traitement en vérifiant que l'INR soit bien dans la fourchette basse
• Lorsque le risque hémorragique est plus important, on peut :
• Les relais par héparine sont souvent de source de complications (hémorragiques et thrombotiques) et ne doivent donc pas être systématiques

• Arrêter l'anti-vitamine K pendant 3-4 jours pour obtenir un INR proche de 1 le jour de la procédure et reprendre le traitement le soir même (cette méthode est utilisée dans le cas du traitement d'une thrombose veineuse profonde-embolie pulmonaire après 3 mois de traitement ou pour une fibrillation atriale à faible risque embolique)
• Faire un relais par héparine avec arrêt de l'antivitamine K 5 jours avant l'intervention et reprise après l'acte (cette méthode est utilisée dans le cas du traitement d'une thrombose veineuse profonde-embolie pulmonaire récentes avec moins de 3 mois de traitement ou pour une fibrillation atriale à haut risque embolique ou chez un porteur de valves mécaniques)

Education thérapeutique du patient qui doit comprendre :

• Le patient doit comprendre le but du traitement, ses risques, les principes de l'INR et de l'adaptation des doses
• La nécessité des adaptations éventuelles de son mode de vie (éviter les activités sportives et professionnelles à risque traumatique) et de son alimentation (alimentation équilibrée, pas d'excès d'aliments riches en vitamine K)
• Les traitements qui doivent être interrompus dans la mesure du possible, les médicaments à éviter, le danger potentiel de l'automédication sous anti-vitamine K
• Les principaux signes de surdosage (saignements) et les risques de sous-dosage ainsi que la conduite à tenir en urgence en cas d'accident
• L'utilisation d'un carnet de surveillance du traitement par anti-vitamine K

ANTICOAGULANTS ORAUX DIRECTS (AOD)

Mécanisme d’action

• Par inhibition directe du facteur IIa ou Xa de manière très rapide
• Ils sont intéressants en pharmacologie du fait de la stabilité de leur efficacité thérapeutique et de la diminution des effets secondaires graves qu'ils entraînent par rapport aux anti-vitamine K (diminution du risque d'hémorragie cérébrale)

Spécialité

• Anti-IIa : Dabigatran (Pradaxa®)
• Anti-Xa : Rivaroxaban (Xarelto®) / Apixaban (Eliquis®) / Edoxaban (Lixiana®)

Pharmacologie

• Ils s'utilisent par voie orale (en 1 ou 2 prises par jour)
• Ils ne nécessitent pas de surveillance biologique de l'activité anticoagulante
• Ils s'utilisent à doses fixes
• Il n'existe pas pour tous d'antidote spécifique (pour le dabigatran il existe l'idarucizumab, les antidotes des anti-Xa directs sont en développement)
• Selon les molécules

• Dabigatran
• Rivaroxaban
• Apixaban
• Edoxaban

• Il s'agit d'une prodrogue
• Biodisponibilité : 7%
• Concentration maximale obtenue en 0,5 à 2h
• Demi-vie d'élimination de 8 à 17h
• Elimination rénale : 80%
• Interactions médicamenteuses : avec les inhibiteurs ou inducteurs des p-Gp (amiodarone, vérapamil, quinidine…)

• Il ne s'agit pas d'une prodrogue
• Biodisponibilité : plus de 80%
• Concentration maximale obtenue en 2 à 4h
• Demi-vie d'élimination de 7 à 11h
• Elimination rénale : 65%
• Interactions médicamenteuses : avec les inhibiteurs ou inducteurs du cytochrome P450 3A4

• Il ne s'agit pas d'une prodrogue
• Biodisponibilité : 50%
• Concentration maximale obtenue en 3 à 4h
• Demi-vie d'élimination de 9 à 14h
• Elimination rénale : 25%
• Interactions médicamenteuses : avec les inhibiteurs ou inducteurs du cytochrome P450 3A4

• Il ne s'agit pas d'une prodrogue
• Biodisponibilité : 65%
• Concentration maximale obtenue en 1 à 2h
• Demi-vie d'élimination de 10 à 14h
• Elimination rénale : 35%
• Interactions médicamenteuses : avec les inhibiteurs ou inducteurs des p-Gp (ciclosporine, érythromycine, kétoconazole…)

Indications

• En prévention de la maladie thromboembolique veineuse chez les patients ayant subi une chirurgie de prothèse de hanche ou de prothèse de genou
• En prévention des complications thromboemboliques dans le cadre d'une fibrillation atriale non valvulaire
• Traitement de la maladie thromboembolique veineuse : pour le dabigatran et l'apixaban, aucun traitement préalable par héparine n'est nécessaire

• Posologies : 10 mg 1 fois par jour pour le rivaroxaban / 2,5 mg 2 fois par jour pour l'apixaban / 150 à 220 mg 1 fois par jour pour le dabigatran

• Posologies : 20 mg 1 fois par jour pour le rivaroxaban (15 mg si clairance rénale entre 30 et 49 mL/min) / 5 mg 2 fois par jour pour l'apixaban / 150 mg 2 fois par jour pour le dabigatran (110 mg si âge de plus de 80 ans, clairance rénale entre 30 et 49 mL/min, œsophagite, gastrite ou reflux gastro-œsophagien) / 60 mg 1 fois par jour pour l'edoxaban

• Posologies : 15 mg 2 fois par jour pendant 21 jours pour le rivaroxaban puis à dose de 20 mg par jour une fois en phase d'entretien / 10 mg 2 fois par jour pendant 7 jours pour l'apixaban puis 5 mg 2 fois par jour en phase d'entretien

Contre-indications

• Insuffisances rénale ou hépatique sévères
• Hémorragie aiguë / trouble de l'hémostase / lésion susceptible de saigner (ulcère..)
• Grossesse / allaitement

Modalités de prescription

• Leur efficacité très rapide après administration (environ 2 heures) et ne nécessite pas de relais préalable avec une héparine
• Il n'existe pas de test biologique fiable pour vérifier leur efficacité
• Il faut réaliser un bilan rénal (créatininémie) à l'instauration du traitement puis régulièrement car ils peuvent s'accumuler en cas d'insuffisance rénale

• La plupart des tests de coagulation (TP, TCA, INR…) sont perturbés par la prise de ces médicaments

Thrombolytiques

Mécanisme d’action

Ce sont des activateurs de la fibrinolyse physiologique, notamment du plasminogène

Spécialités

• Les plus anciens : streptokinase / urokinase
• De nouvelle génération : altéplase (Actilyse®) / ténecteplase (Métalyse®) / reteplase (Rapilysin®)

Indications

• Syndrome coronarien aigu avec sus-décalage du segment ST datant de moins de 6 à 12 heures, sans possibilité d'une angioplastie dans les 2 heures (mais qui nécessitera toujours un transfert secondaire vers une salle d'angioplastie)
• Accident vasculaire cérébral dans les 4h30 d'apparition des symptômes après exclusion d'une cause hémorragique
• Embolie pulmonaire grave

Contre-indications

• Allergie connue au produit
• Patient à risque hémorragique accru : trouble de la coagulation congénital ou acquis, thrombopathie sévère, thrombopénie sévère…
• Poussée d'ulcère gastro-duodénal de moins de 6 mois
• Intervention de chirurgie générale il y a moins de 10 jours de chirurgie vasculaire il y a moins d'un mois
• Traumatisme grave ou ponction récente de gros vaisseaux non compressibles
• Réanimation cardiopulmonaire prolongée
• Anévrisme ou malformation artérielle ou veineuse, malformation vasculaire cérébrale
• Hypertension artérielle non contrôlée (> 200 mmHg)
• Accident vasculaire cérébral étendu de moins 6 mois
• Traitement par anti-vitamine K
• Insuffisance hépatique sévère
• Péricardite aiguë
• Endocardite aiguë ou subaiguë
• Grossesse
• Ces contre-indications sont parfois à pondérer et à outrepasser selon la gravité de l'affection (embolie pulmonaire massive..)

Surveillance

• Risque hémorragique important (notamment intracérébrale dans 1% des cas)
• Les tests de coagulation classique (TP, TCA) sont perturbés durant toute la durée de l'effet du médicament
• Il faut réaliser une surveillance minutieuse de tous les saignements possibles (point de ponction, sonde urinaire…)
• Il faut réaliser un groupage sanguin avant le mise en place du traitement (afin de mettre en place une réponse thérapeutique plus rapide en cas de saignement)

ACCIDENTS LIES AUX ANTICOAGULANTS

Accidents hémorragiques liés aux anti-vitamines K

épidémiologie

• 1% de la population française est traitée par des anti-vitamine K
• Ils représentent 13% des hospitalisations pour effets indésirables médicamenteux (c'en est la 1ère cause) / il existe environ 5% de saignements majeurs par an sous traitement par anti-vitamines K (et 0,5% sont des saignements fatals)
• Les facteurs de risque reconnus d'hémorragie sous traitement sont les suivants :

• Un traitement à but curatif (plutôt que préventif)
• Une posologie élevée de traitement
• La période des 3 premiers mois de traitement
• Un âge élevé
• Certaines pathologies associées (insuffisance rénale, insuffisance hépatocellulaire, lésions cérébrales ou digestives, traumatismes récents ou potentiels, diabète, hypertension artérielle, cancer)
• Certaines traitements associés (aspirine, existence d'interactions…)
• Le recours à des procédures invasives

Hémorragie grave ou polytraumatisme

Définition (au moins 1 des critères suivants)

• Hémorragie extériorisée non contrôlable par les moyens usuels
• Instabilité hémodynamique
• Nécessité d’un geste hémostatique ou chirurgical
• Nécessité de transfusion de globules rouges
• Hémorragie de localisation menaçant le pronostic vital (cérébrale, hémopéritoine) ou fonctionnel (œil, syndrome des loges)

Prise en charge

• Mise en condition
• Antidotes (les 2 sont à utiliser)
• Traitement symptomatique
• En cas de traumatisme crânien
• Surveillance

• Hospitalisation systématique
• Arrêt des anti-vitamine K
• Mesure de l’INR en urgence

• Concentrés de complexes prothrombiniques (CCP = PPSB) : d'action rapide mais courte
• Vitamine K : 10 mg per os ou intraveineuse / le délai d’action est long (6-12 heures)

• Contient du facteur VII (proconvertine), du facteur II (prothrombine), du facteur X (Stuart), du facteur IX (antihémophilique B) et de la vitamine K
• A dose adaptée à l'INR si possible / si l'INR n'est pas disponible : administrer à dose de 25 U/kg

• Mesures générales : compression / ± geste hémostatique endoscopique ou chirurgical selon le cas
• Mesures spécifiques : remplissage si choc / transfusion de globules rouges si besoin

• Hospitalisation > 24 heures même sans signe de gravité
• Scanner cérébral en urgence

• En urgence
• Au décours

• INR 30 minutes après le concentré de complexe pro-thrombinique
• Administration complémentaire de concentré de complexe pro-thrombinique si INR > 1,5

• Mesure de l’INR 6 à 8 heures plus tard
• Puis 1 fois par jour pendant la période critique
• Rediscuter de l'indication des antivitamine K / si nécessité impérative de traitement : faire un relais par héparine

Prévention

• Education des patients
• Automesure de l’INR efficace (mais remboursée seulement chez les enfants)

Surdosage asymptomatique ou hémorragie non grave

• Prise en charge
• Conduite à tenir

• Ambulatoire le plus souvent
• Si hémorragie non grave : mesure de l’INR en urgence / recherche de la cause du saignement

• Surveillance
• Reprise des antivitamines K

• Faire un INR le lendemain
• Reconduire les mêmes mesures si l'objectif n'est pas atteint
• Identifier la cause du surdosage

• Quand l'objectif d'INR est atteint

Accidents liés aux héparines

Accident hémorragique lié à l’héparine

Epidémiologie

Fréquence

• Traitement curatif : occurrence de 1 à 4%
• Traitement préventif : occurrence de 1 à 2%
• Selon le traitement : 0-7% sous héparine non fractionnée (dont 0-2% mortels) / 0-3% sous héparine de bas poids moléculaire (dont 0-0,8% mortels)

Facteurs de risque

• Intrinsèques
• Comorbidités
• Liés au traitement

• Sexe féminin
• Faible poids corporel
• Age élevé

• Pathologie digestive ou cérébrale à risque hémorragique
• Insuffisance hépatocellulaire
• Traumatisme ou chirurgie récente
• Thrombopénie
• Troubles congénitaux de la coagulation à risque hémorragique
• Insuffisance rénale (concerne les héparines de bas poids moléculaire surtout)

• Antithrombotique associé
• Intensité de l’anticoagulation
• Durée de l’anticoagulation

Diagnostic

Examen clinique

• Tableaux possibles
• Recherche de signes de gravité

• Surdosage biologique asymptomatique
• Anémie sans hémorragie apparente
• Hématome ou hémorragie extériorisée grave ou non grave

• Signes de choc
• Syndrome hémorragique

Examens complémentaires

• Recherche d’un surdosage
• Numération formule sanguine

• HBPM : activité anti-Xa élevée
• HNF : TCA > 3 ou héparinémie élevée

• Recherche une anémie

Traitement

En cas d’hémorragie mineure

• Adaptation des posologies
• Surveillance

En cas d’hémorragie majeure

• Traitement symptomatique
• Traitement curatif

• Remplissage par macromolécules
• Transfusion si besoin

• Arrêt du traitement : à discuter en fonction du terrain (balance bénéfices-risques)
• Antidote : sulfate de protamine / à discuter (1mL neutralise 100 U d'héparine non fractionnée)

• Risques du sulfate de protamine : saignement si surdosage / bradycardie / hypotension / flush

Prévention

• Cas général
• Selon l'héparine

• Adaptation correcte des doses en fonction du poids
• Respect des contre-indications

• Héparine non fractionnée : surveillance quotidienne du TCA
• Héparine de bas poids moléculaire : prescription prudente chez les sujets âgés / contre-indication en cas d’insuffisance rénale sévère

Thrombopénies induites par les héparines

Types de thrombopénies

Thrombopénie immuno-allergique induite par l’héparine

Généralités

• Epidémiologie
• Physiopathologie

• Incidence de 1 à 3 % (surtout en chirurgie cardiaque et orthopédique)
• Risque 10 fois plus élevé avec les héparines non fractionnées qu’avec les héparines de bas poids moléculaire

• Mécanisme initial : présence dans 98 % des cas d’anticorps dirigés contre le facteur 4 plaquettaire (PF4) modifié par l’héparine
• Conséquences : phagocytose des plaquettes sensibilisées / activation plaquettaire et coagulation intense

Diagnostic

• Examen clinique
• Examens complémentaires
• Critères évocateurs du diagnostic (critères HAS)

• Délai de survenue
• Recherche de complications

• Typiquement : entre 5 et 8 jours après l’introduction
• Si traitement par héparine dans les 3 mois précédents : dès le 1er jour
• Si HBPM : possiblement jusqu’à 21 jours

• Signes de thromboses superficielles
• Signes neurologiques

• Pour diagnostic positif
• Pour évaluation du retentissement

• Plaquettes : ≤ 100 G/L et/ou chute de 30 à 50 % / à confirmer sur tube citraté et/ou sur lame
• Anticorps anti-PF4 : recherche d’IgG par ELISA (bonne valeur prédictive négative s'ils sont absents)
• Tests fonctionnels : mise en contact d’héparine avec des plaquettes d’un volontaire sain

• Bilan de coagulation intra-vasculaire disséminée si contexte clinique : D-dimères / TP / fibrinogène
• Selon le contexte : échographie-Doppler veineux ou artériels / imagerie cérébrale…

• Plaquettes à moins de 100 G/L ou chute relative des plaquettes
• Thromboses sous traitement par héparine
• Résistance à l'héparinothérapie et/ou extension du processus thrombotique initial
• Thrombose ou thrombocytopénie survenant peu après l'arrêt de l'héparine

Complications

• Coagulation intra-vasculaire disséminée : dans 10 à 20 % des cas
• Thromboses veineuses : les plus fréquentes
• Thromboses artérielles : aorte et ses branches / aspect de thrombus blanc si embolectomie
• Complications neurologiques : dans 9,5 % des cas (accident vasculaire cérébral…)

Traitement

• Mise en condition
• Remplacement de l’héparine
• Traitement des complications
• Mesures associées
• Surveillance

• Hospitalisation en urgence (et recherche d'une complication thrombotique)
• Arrêt de toute source d’héparine

• Si pas d’indication de traitement anticoagulant à doses curatives
• Si thrombose artérielle ou veineuse

• Molécule : danaparoïde sodique ou hirudines (lépirudine, désirudine) ou argatroban (médicament anti-Iia) à dose préventive jusqu’à la normalisation des plaquettes
• Relais: anti-vitamine K si nécessité d'une prévention prolongée (pas en aigu car risque de gangrène et/ou de nécrose cutanée)

• Molécule : danaparoïde sodique ou lépirudine à doses curatives
• Relais : selon les mêmes modalités

• Si coagulation intra-vasculaire disséminée : transfert en réanimation en urgence et prise en charge adaptée
• Note : ne jamais faire de transfusion de plaquettes (car destruction immédiate pas l'anticorps donc inutile))

• Déclaration au centre de pharmacovigilance
• Délivrance d’une carte de thrombopénie induite à l'héparine

• Numération formule sanguine 1 fois par jour jusqu’à normalisation

Prévention

• Durée d’utilisation des héparines la plus courte possible avec relais précoce
• Surveillances des plaquettes 2 fois par semaine à partir du 5e jour en cas de traitement par héparine non fractionnée (pas d'efficacité démontrée)
• Préférer les héparines de bas poids moléculaire ou le fondaparinux lorsque c’est possible

Accidents liés aux nouveaux anticoagulants oraux

Mise en condition

Hospitalisation systématique

Traitement symptomatique

Mesures classiques (transfusion / hémostase)

Traitement curatif

• Administration de FEIBA (mélange de PPSB et de facteur VIII)
• Traitement antidote du rivaroxaban s'il est disponible (idarucizumab)
• Ces accidents présentent un meilleur pronostic que les saignements sous antivitamine K malgré l'absence d'antidote spécifique